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Phytomenadione

1. NOM
   1.1 Substance
   1.2 Classe
   1.3 Synonymes
   1.4 Numéros d'identification
      1.4.1 Numéro CAS
      1.4.2 Autres numéros
   1.5 Noms commerciaux
   1.6 Fabricants et importateurs
   1.7 Présentation-Formulation
2. RESUME
   2.1 Principaux risques et organes cibles
   2.2 Résumé des effets cliniques
   2.3 Diagnostic
   2.4 Premiers gestes et principes du traitement
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
   3.1 Origine de la substance
   3.2 Structure chimique
   3.3 Propriétés physique
      3.3.1 Couleur
      3.3.2 Etat/Présentation
      3.3.3 Description
   3.4 Autres caractéristiques
      3.4.1 Durée de conservation de la substance
      3.4.2 Durée de conservation des préparations disponibles localement
      3.4.3 Conditions de stockage
      3.4.4 Disponibilité
      3.4.5 Composition et propriétés spécifiques
4. UTILISATIONS
   4.1 Indications
      4.1.1 Indication
      4.1.2 Description
   4.2 Posologie en thérapeutique
      4.2.1 Adultes
      4.2.2 Enfants
   4.3 Contre indications
5. VOIES D'ENTREE
   5.1 Voie Orale
   5.2 Inhalation
   5.3 Voie cutanée
   5.4 Voie oculaire
   5.5 Voie parentérale
   5.6 Autres
6. CINETIQUE
   6.1 Absorption selon la voie d'exposition
   6.2 Distribution selon la voie d'exposition
   6.3 Demi-vie biologique selon la voie d'exposition
   6.4 Métabolisme
   6.5 Elimination selon la voie d'exposition
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
   7.1 Mode d'action
      7.1.1 Toxicodynamie
      7.1.2 Pharmacodynamie
   7.2 Toxicité
      7.2.1 Données chez l'homme
         7.2.1.1 Adultes
         7.2.1.2 Enfants
      7.2.2 Données chez l'animal
      7.2.3 Toxicité in vitro, données pertinentes
   7.3 Carcinogénicité
   7.4 Tératogénicité
   7.5 Mutagénicité
   7.6 Interactions
   7.7 Principaux effets indésirables
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
9. EFFETS CLINIQUES
   9.1 Intoxication aiguë
      9.1.1 Ingestion
      9.1.2 Inhalation
      9.1.3 Voie cutanée
      9.1.4 Contact oculaire
      9.1.5 Voie parentérale
      9.1.6 Autres voies
   9.2 Intoxication chronique
      9.2.1 Ingestion
      9.2.2 Inhalation
      9.2.3 Voie cutanée
      9.2.4 Contact oculaire
      9.2.5 Voie parentérale
      9.2.6 Autres voies
   9.3 Evolution, pronostic, causes du décès
   9.4 Description analytique des effets cliniques
      9.4.1 Cardiovasculaires
      9.4.2 Respiratoires
      9.4.3 Neurologiques
         9.4.3.1 Système nerveux central
         9.4.3.2 Système nerveux périphérique
         9.4.3.3 Système nerveux autonome
      9.4.4 Gastro-intestinaux
      9.4.5 Hépatique
      9.4.6 Urinaires
         9.4.6.1 Rénaux
         9.4.6.2 Autres
      9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
      9.4.8 Dermatologiques
      9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge : effets locaux
      9.4.10 Hématologiques
      9.4.11 Immunologiques
      9.4.12 Métaboliques
         9.4.12.1 Troubles de l'équilibre acido-basique
         9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
         9.4.12.3 Autres
      9.4.13 Réactions allergiques
      9.4.14 Autres effets cliniques
      9.4.15 Risques particuliers
   9.5 Autres
   9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
   10.1 Principes généraux
   10.2 Analyses de laboratoire
      10.2.1 Prélèvements
      10.2.2 Analyse biomédicale
      10.2.3 Analyse toxicologique
      10.2.4 Autres examens
   10.3 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique
   10.4 Décontamination
   10.5 Elimination
   10.6 Traitement antidotique
      10.6.1 Adultes
      10.6.2 Enfants
   10.7 Discussions sur le traitement
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
   11.1 Cas cliniques de la littérature
   11.2 Cas du Centre Anti-Poisons de Paris
   11.3 Cas personnels
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
   12.1 Disponibilité des antidotes
   12.2 Mesures préventives spécifiques
   12.3 Autres
13. REFERENCES
14. AUTEUR(s), LECTEUR(S), REVISEUR(s) DATE(S), ADRESSES COMPLETES



                          Phytoménadione

    1.  NOM

        1.1  Substance

             Phytoménadione

        1.2  Classe

             Antihémorragique
             vitamine K (ATC)

        1.3  Synonymes

             2-Méthyl-3-phytyl-1,4-naphtoquinone
             Vitamine K1
             Phylloquinone
             Phytonadione
             2-méthyl-3-(3,7,11,15-tétraméthyl-2-hexadécényl)-1,4-
             naphtalènedione
             Trans-phylloquinone
             Alpha-phylloquinone
             Phyllochinon (allemand)
             2-Methyl-3-Phytyl-1,4-Naphtochinon (allemand)

        1.4  Numéros d'identification

             1.4.1  Numéro CAS

                    84-80-0

             1.4.2  Autres numéros

                    RTECS : QJ 5800000
                    Code ATC : B02BA01

        1.5  Noms commerciaux

             Phytoménadione seule :
             
             K.Thrombin (Australie)
             Kaergona (Espagne)
             Kaywan (Japon)
             Konakion (Australie, Canada, Irlande, Allemagne, Italie,
             Pays-Bas, Afrique du Sud, Espagne, Suède, Suisse, Royaume-
             Uni, USA)
             Mephyton (USA)
             Synkavit (Royaume-Uni, Irlande)
             Synkavite (Canada)
             Synkayvit (USA)
             Vitamine K1 Delagrange
             Vitamine K1 Roche
             

             Phytoménadione en association :
             
             Arhémapectine vitaminée (France)
             Auxina antihemorragica (Espagne)
             C.K.Rutina (Espagne)
             Caprofides hemostatico (Espagne)
             Cepevit K (France)
             Citroflavona solu (Espagne)
             Cromoxin K (Espagne)
             Duo CPV with vitamine K (Canada)
             Pernivit (Afrique du Sud)
             Quercetol K (Espagne)
             Thiloretin (Allemagne)
             Thiloretin M (Allemagne)
             Vi-Pernic (Australie)
             Vitaendil CKP (Espagne)
             Vitaplex Chilbain Formula (Australie)

        1.6  Fabricants et importateurs

             Bailly (France)
             Boizot (Espagne)
             Darcy (France)
             Delagrange (France)
             EISAI (Japon)
             Fawns and Mc Allans (Australie)
             Ferrer (Espagne)
             Fides (Espagne)
             Funk (Espagne)
             Gallier (France)
             Ibys (Espagne)
             Merck Sharp & Dohme (USA)
             Rius (Espagne)
             Roche (Australie, Canada, Allemagne, France, Irlande,
             Italie, Pays-Bas, Afrique du Sud, Suisse, Espagne,
             Suède, Royaume-Uni, USA)
             Roger (Espagne)
             Rorer (Canada)
             Salusa (Afrique du Sud)
             Sigma (Australie)
             Thilo (Allemagne)
             Vitaplex (Australie)
             Wellcome (Espagne)

        1.7  Présentation-Formulation

             Formes injectables :
             - Solution injectable par voie IM ou IV, ampoules de 1 ml
             dosées à 20 et à 50 mg par ampoule.
             - Forme "micelles-mixtes" injectable par voie IM ou IV,
             ampoules de 1 ml dosées à 10 mg par ampoule.

             Comprimés à 5 et 10 mg.
             Gouttes buvables, dosées à 1 mg par goutte, flacon de 10 ml
             contenant 200 mg.

    2.  RESUME

        2.1  Principaux risques et organes cibles

             Les principaux effets indésirables surviennent lors
             d'administrations parentérales de la phytoménadione :
             manifestations cutanées autour des points d'injection ; choc
             anaphylactoïde, parfois mortel, après injection
             intraveineuse.

        2.2  Résumé des effets cliniques

             La phytoménadione est généralement bien tolérée par voie
             orale.
             En cas d'administration parentérale, peuvent survenir :
             -   éruption généralisée ;
             -   plaques érythémateuses, prurigineuses autour des points
                 d'injection;
             -   plaques sclérodermiformes, d'apparition tardive, autour
                 des points d'injection ;
             -   hématome local, après injection intramusculaire, en cas
                 de syndrome hémorragique ;
             -   bronchospasme, hypotension artérielle, choc
                 anaphylactoïde parfois mortel, au cours ou au décours
                 d'une injection intraveineuse.

        2.3  Diagnostic

             -   Clinique :
                 Voie orale : le diagnostic de l'intoxication par la
                 phytoménadione est fondé essentiellement sur la notion
                 d'accès au produit, car la phytoménadione est
                 généralement bien tolérée par cette voie et aucune
                 symptomatologie spécifique n'est observée.
                 Voie parentérale : l'apparition de flush, sueurs,
                 cyanose, douleurs thoraciques, tachycardie, hypotension
                 artérielle, bronchospasme au cours ou au décours de
                 l'administration parentérale de phytoménadione doit faire
                 évoquer la responsabilité de celle-ci, ainsi que la
                 survenue d'éruptions cutanées autour des points
                 d'injection.
             

             -   Biologique : la modification du TP chez des malades
                 traités par anticoagulants oraux doit faire suspecter,
                 entre autres étiologies, la prise massive de
                 phytoménadione.
             

             -   Allergologique : une exploration allergologique (patch-
                 tests, prick tests ou intradermo-réactions) sera
                 pratiquée à distance d'un accident allergique pour lequel
                 la responsabilité de la phytoménadione et/ou des
                 excipients de la spécialité est soupçonnée, si un
                 traitement par la vitamine K est à nouveau
                 nécessaire.

        2.4  Premiers gestes et principes du traitement

             La survenue d'un choc anaphylactoïde sévère nécessite la
             mise en oeuvre immédiate d'une réanimation symptomatique:
             
             -   massage cardiaque externe,
             
             -   ventilation assistée,
             
             -   adrénaline,
             
             -   perfusion de solutés alcalins.
             
             Résumé des premiers secours
             
             -   Les ingestions de fortes doses de phytoménadione sont
                 généralement bien tolérées et ne nécessitent pas de
                 mesures particulières.
             
             -   La survenue d'effets indésirables, en particulier
                 cutanés, lors de traitement par la phytoménadione, doit
                 faire consulter un médecin.

    3.  PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

        3.1  Origine de la substance

             La phytoménadione naturelle est l'isomère trans de la
             phylloquinone.  Elle est présente dans certains légumes,
             fruits et tissus animaux.
             
             La synthèse chimique de la phytoménadione produit un mélange
             des 2 isomères cis et trans, dans lequel la forme trans
             prédomine.  La forme cis ne joue qu'un rôle négligeable dans
             la coagulation sanguine (Hanck et Weiser, 1983).

        3.2  Structure chimique

             -   Nom chimique :
             2-méthyl-3-phytil-1,4-naphtoquinone
             2-méthyl-3-(3,7,11,15-tétraméthyl-2-hexadécényl)-1,4-
             naphtalènedione
             
             -   Masse moléculaire : 450,68
             
             -   Formule chimique : C31H46O2

        3.3  Propriétés physique

             3.3.1  Couleur

                    Jaune

             3.3.2  Etat/Présentation

                    Liquide huileux

             3.3.3  Description

                    La phytoménadione naturelle est insoluble dans
                    l'eau, soluble dans l'alcool et dans l'éther (Budavari
                    et coll., 1989).
                    En solution à 5% dans l'alcool, elle a un pH
                    neutre.

        3.4  Autres caractéristiques

             3.4.1  Durée de conservation de la substance

             3.4.2  Durée de conservation des préparations disponibles
                    localement

                    3 ans à 20 °, pour les comprimés

             3.4.3  Conditions de stockage

                    La phytoménadione doit être conservée à l'abri
                    de la lumière.
                    La forme émulsion buvable doit être conservée à une
                    température inférieure à 23 °
                    La forme "micelles-mixtes" doit être gardée entre +2 C
                    et +8 C.

             3.4.4  Disponibilité

             3.4.5  Composition et propriétés spécifiques

    4.  UTILISATIONS

        4.1  Indications

             4.1.1  Indication

             4.1.2  Description

                    Prophylaxie et traitement des hémorragies dues
                    à une carence en vitamine K, responsable d'une
                    hypocoagulabilité excessive.
                    
                    -  Carence d'apport :
                       *  alimentation exclusive au lait de femme ;
                       *  alimentation parentérale exclusive, prolongée ;
                       *  régime pauvre en vitamine K associé à une
                          antibiothérapie à large spectre (qui provoque
                          une destruction de la flore intestinale, capable
                          de synthétiser la vitamine K2).
                    
                    -  Prévention et traitement de la maladie hémorragique
                       du nouveau-né :
                       *  l'administration orale de phytoménadione,
                          pendant les deux dernières semaines de la
                          grossesse, a été proposée pour prévenir la
                          maladie hémorragique du nouveau-né induite par
                          des traitements maternels, tels que les
                          anticonvulsivants, l'isoniazide, la rifampicine
                          (Briggs et coll., 1986).
                    
                    -  Défaut de résorption digestive :
                       *  obstructions, fistules biliaires ;
                       *  syndromes de malabsorption (résection
                          intestinale étendue, colite ulcéreuse, maladie
                          de Crohn, dysenterie, mucoviscidose).
                    
                    -  Hypocoagulabilités induites par :
                       *  les antivitamines K : anticoagulants oraux,
                          raticides ;
                       *  d'autres médicaments interférant avec le
                          métabolisme de la vitamine K : salicylés, ß
                          lactamines possédant une chaîne latérale N-
                          méthylthiotérazole, vitamine E...;
                       *  les hypervitaminoses A (inhibition de la
                          synthèse de vitamine K2 par la flore intestinale
                          et antagonisme direct de la vitamine K au niveau
                          hépatique).

        4.2  Posologie en thérapeutique

             4.2.1  Adultes

                    Dans les conditions normales, l'apport
                    journalier nécessaire est compris entre 0,03 et 1,5
                    œg/kg (Shearer et coll., 1974).
                    
                    En cas d'hypocoagulabilité, la posologie doit être
                    adaptée en fonction des résultats du taux de
                    prothrombine (TP).
                    
                    -  Dose moyenne : 10 à 20 mg/j par voie orale,
                       intramusculaire ou intraveineuse.
                    
                    -  Intoxications massives par les antivitamines K.
                    
                    Le traitement n'est entrepris que lorsque les troubles
                    de la coagulation apparaissent, c'est-à-dire 24 à 48
                    heures après la prise de l'antivitamine K.  En
                    l'absence de défaut de résorption digestive, la
                    phytoménadione peut être donnée par voie orale.
                    
                    Les hypocoagulabilités induites par raticides peuvent
                    être de longue durée et nécessiter un traitement de
                    plusieurs semaines.

             4.2.2  Enfants

                    -  Prévention de la maladie hémorragique du
                       nouveau-né 1 à 2 mg par voie orale à la
                       naissance.
                    -  Traitement de la maladie hémorragique du nouveau-né
                       ou d'autres causes d'hypoprothrombinémie.
                    -  2 à 10 mg/j par voie orale, ou
                       intraveineuse.

        4.3  Contre indications

             Antécédents d'allergie à la vitamine K.
             
             Attention certaines formes sont contre-indiquées chez le
             nouveau-né et le nourrisson.
             
             Précautions d'emploi :
             
             -  L'administration par voie orale doit être choisie
                préférentiellement, lorsque c'est possible, en raison des
                risques d'effets indésirables lors d'injections
                parentérales.
             

             -  Lorsque la voie intraveineuse doit être utilisée,
                l'injection doit être réalisée lentement et la posologie
                ne doit pas dépasser 50 mg par injection. La voie
                intramusculaire doit être évitée en cas de syndrome
                hémorragique (risque d'hématome local).

    5.  VOIES D'ENTREE

        5.1  Voie Orale

             Pas de risque d'intoxication par ingestion de phytoménadione.

        5.2  Inhalation

             Non.

        5.3  Voie cutanée

             Non.

        5.4  Voie oculaire

             Pas de donnée disponible.

        5.5  Voie parentérale

             Risque d'effets indésirables en cas d'injection
             intramusculaire ou intraveineuse.

        5.6  Autres

             Pas de donnée disponible.

    6.  CINETIQUE

        6.1  Absorption selon la voie d'exposition

             Voie digestive :
             
             -  La phytoménadione ne peut être absorbée qu'en présence de
                sels biliaires et d'enzymes pancréatiques.  L'absorption
                s'effectue au niveau de la portion proximale du grêle,
                grâce à un processus saturable, qui consomme de l'énergie. 
                Elle est habituellement importante, cependant il existe
                une grande variabilité interindividuelle (Park et coll.,
                1984 a).  La proportion de phytoménadione absorbée a été
                estimée à environ 80% de la dose ingérée, chez le sujet
                normal ; en cas de syndrome de malabsorption (ictère par
                obstruction, maladie coeliaque, insuffisance
                pancréatique), elle ne serait que d'environ 20% (Shearer
                et coll., 1974).
             

             -  La phytoménadione est drainée par les lymphatiques
                intestinaux et le canal thoracique, jusqu'à la circulation
                sanguine.  Elle est détectable dans le plasma environ 30
                minutes après l'ingestion, le pic plasmatique est obtenu 2
                à 4 heures plus tard (Shearer et coll., 1970 ; Dam et
                coll., 1982 ; Park et coll., 1984 a).
             
             Voie intramusculaire :
             
             -  La phytoménadione est bien résorbée après injection
                intramusculaire (Mandel et Cohn, 1985).

        6.2  Distribution selon la voie d'exposition

             Chez l'homme, la répartition tissulaire de la
             phytoménadione n'est pas connue précisément.  Il existe un
             stockage partiel au niveau du foie (Shearer et coll., 1974 ;
             Dam et coll., 1982).  Le passage trans-placentaire est peu
             important (Hiraike et coll., 1988 ; Mandelbrot et coll.,
             1988).
             
             Chez l'animal, la phytoménadione se distribue dans le foie,
             la peau, les muscles, les reins, le coeur (Shearer et coll.,
             1974 ; Dam et coll., 1982).

        6.3  Demi-vie biologique selon la voie d'exposition

             Après une injection intraveineuse de phytoménadione, la
             décroissance des taux sanguins est bi-exponentielle.  La
             phase de distribution a une demi-vie de 20-24 minutes.  La
             demi-vie d'élimination est de 120-150 minutes (Shearer et
             coll., 1972).

        6.4  Métabolisme

             Au niveau du foie, une partie de la phytoménadione entre
             dans le cycle de réactions associé à la dernière étape de la
             synthèse des facteurs de coagulation II, VII, IX et X, dans
             le réticulum endoplasmique (Shearer et coll., 1974 ; Gallop
             et coll., 1980 ; Bechtold et coll., 1983 ; Vermeer, 1984). 
             L'excès de phytoménadione est rapidement métabolisé.  Après
             oxydation de son carbone terminal, la chaîne latérale est
             raccourcie par des ß oxydations successives qui transforment
             la phytoménadione en dérivés inactifs et plus hydrosolubles. 
             Ces métabolites sont ensuite conjugués avec l'acide
             glycuronique (Shearer et coll., 1974).  Le métabolisme de la
             phytoménadione ne semble pas faire intervenir les mono-
             oxygénases à cytochrome P 450, inductibles par le
             phénobarbital (Park et coll., 1984b ; Scott et coll.,
             1987).

        6.5  Elimination selon la voie d'exposition

             Après une dose orale de phytoménadione marquée, la
             concentration plasmatique décroît rapidement puis plus
             lentement.  A la 24° heure le taux est à 10-20% du pic et de
             faibles quantités sont encore détectées à la 96ème heure.  8
             à 19% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines en 3
             jours et 52 à 56% dans les selles en 5 jours (Shearer et
             coll., 1970).
             
             Environ 20% d'une dose, administrée par voie intraveineuse,
             sont éliminés dans les urines en 3 jours, sous forme de
             métabolites glycuroconjugués.  Les deux principaux
             métabolites sont la 2-méthyl-3 (5'-carboxy-3'-méthyl-2'-
             pentenyl) 1,4-naphtoquinone et la 2-méthyl-3 (3'-carboxy-3'-
             méthylpropyl) 1,4-naphtoquinone.
             
             La principale voie d'excrétion des métabolites de la
             phytoménadione est biliaire.  Les glycuroconjugués sont en
             majeure partie déconjugués puis estérifiés, au cours de leur
             passage dans la lumière intestinale.  Après une injection
             intraveineuse, 34 à 50 % de la dose sont retrouvés dans les
             selles, principalement sous forme de dérivés méthylés des 2
             métabolites identifiés dans les urines (Shearer et coll.,
             1974).
             
             L'excrétion lactée est faible (Briggs et coll., 1986).  Kries
             et coll. (1987) ont mesuré des concentrations de 0,4 ng/ml de
             vitamine K dans le lait de femmes recevant une alimentation
             normale.

    7.  PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE

        7.1  Mode d'action

             7.1.1  Toxicodynamie

                    La phytoménadione pourrait se comporter comme
                    un haptène et être responsable de réactions
                    d'hypersensibilité immédiate (Harvel et coll., 1987)
                    ou retardée (Sanders et Winkelmann, 1988).
                    
                    La responsabilité, dans la survenue de chocs
                    anaphylactoïdes, de l'excipient de certaines
                    présentations a été évoquée, en particulier celle du
                    crémophor EL (éther polyéthylène glycolique de l'huile
                    de ricin) [Labatut et coll., 1988].

             7.1.2  Pharmacodynamie

                    La phytoménadione est indispensable à la
                    dernière étape de la synthèse des facteurs de
                    coagulation dits "vitamine K dépendants".  Au niveau
                    des ribosomes des hépatocytes sont synthétisées des
                    molécules protéiques, qui sont les précurseurs,
                    biologiquement inactifs, de ces facteurs.  Ces
                    protéines subissent ensuite des carboxylations qui
                    transforment certains de leurs résidus glutamates en
                    fonctions gamma carboxyglutamiques.  Ces dérivés
                    carboxylés sont les facteurs de coagulation qui
                    passent dans la circulation sanguine.  Leurs radicaux
                    dicarboxyliques sont capables de chélater le calcium
                    divalent.  Ils permettent ainsi aux facteurs II, VII,
                    IX et X de se fixer sur les phospholipides des
                    membranes plaquettaires, en formant des ponts
                    calciques, lors de la coagulation sanguine.
                    
                    La carboxylation nécessite la présence d'oxygène, de
                    dioxyde de carbone et de vitamine K.  La
                    phytoménadione est d'abord réduite en vitamine K
                    hydroquinone (Wallin et coll., 1989).  Celle-ci est
                    alors oxydée en vitamine K-2,3-époxyde réductase.  La
                    vitamine K régénérée peut être de nouveau réduite puis
                    époxydée, ce qui permet la poursuite de la synthèse
                    des facteurs de coagulation.  Ce cycle préserve au
                    niveau des hépatocytes un stock de vitamine K
                    suffisant pour maintenir un taux de production des
                    facteurs II, VII, IX et X compatible avec une
                    coagulation normale (Gallop et coll, 1980 ; Vermeer,
                    1984).
                    
                    Lorsque ce cycle est interrompu, les apports de
                    vitamine K doivent être augmentés.
                    
                    La vitamine K semble être également nécessaire à la
                    formation de fonctions gamma carboxyglutamiques au
                    niveau des protéines des tissus osseux et rénal.  Le
                    rôle de ces protéines carboxylées n'est pas élucidé
                    (Gallop et coll., 1980).

        7.2  Toxicité

             7.2.1  Données chez l'homme

                    7.2.1.1  Adultes

                             Des doses supérieures à 1000 mg par
                             voie orale sont bien tolérées (Smolinske,
                             1988)

                    7.2.1.2  Enfants

                             Pas de donnée disponible.

             7.2.2  Données chez l'animal

                    Chez la souris
                    
                    -  Voie orale, DL 50 = 25 g/kg.  Les effets toxiques
                       n'ont pas été étudiés.
                    -  Voie sous-cutanée, DL O = 1 g/kg
                    
                    (NIOSH, 1988)

             7.2.3  Toxicité in vitro, données pertinentes

                    Pas de donnée disponible.

        7.3  Carcinogénicité

             Pas de donnée disponible.

        7.4  Tératogénicité

             Pas de donnée disponible.

        7.5  Mutagénicité

             Pas de donnée disponible.

        7.6  Interactions

             Chez les malades sous anticoagulants oraux,
             l'administration de fortes doses de phytoménadione peut
             provoquer un état réfractaire prolongé à la thérapeutique
             anticoagulante (Koch-Weser et Sellers, 1971).
             
             L'administration concomitante de cholestyramine et de
             phytoménadione par voie orale peut diminuer l'absorption
             digestive de cette dernière (Odegaard, 1988).

        7.7  Principaux effets indésirables

             Les effets indésirables de la phytoménadione sont rares.
             
             La phytoménadione est habituellement bien tolérée par voie
             orale.
             
             Après administration parentérale (le plus souvent
             intramusculaires mais également intraveineuses) peuvent
             survenir des complications cutanées (Jean-Pastor et coll.,
             1981) :
             

             -  éruptions urticariennes ;
             
             -  plaques érythémateuses, habituellement prurigineuses,
                autour des points d'injection.  Elles apparaissent en
                cours de traitement ou quelques jours après la fin de
                celui-ci.  Elles s'étendent progressivement puis
                régressent en quelques jours à quelques semaines. 
                Parfois, elles se transforment en placards
                érythématopigmentés puis sclérodermiformes (Jean-Pastor et
                coll., 1981).  Dans certains cas, les données
                histologiques et la positivité des intradermo-réactions
                étaient en faveur d'un mécanisme d'hypersensibilité
                retardée (Sanders et Winkelman, 1988) ;
             
             -  plaques sclérodermiformes, indolores, au niveau des zones
                d'injection.  Elles apparaissent tardivement, plusieurs
                semaines ou mois après le traitement.  Elles peuvent être
                extensives et persister plusieurs années ; parfois, elles
                régressent partiellement (Jean-Pastor et coll., 1981 ;
                Rommel et Saurat, 1982) ;
             
             -  hématome local après injection intramusculaire, en cas de
                syndrome hémorragique.
             
             Lors d'administrations intraveineuses, des accidents de
             gravité variable, parfois mortels, ont été décrits (Mattea 
             et  Quinn, 1981; Hellriegel, 1984 ; Havel et coll., 1987 ;
             Labatut et coll., 1988 ; De la Rubia et coll, 1989).  Le
             tableau associe diversement : flush, sueurs, cyanose,
             douleurs thoraciques, tachycardie, hypotension artérielle,
             bronchospasme.  Un collapsus brutal, avec arrêt cardio-
             respiratoire peut survenir d'emblée.
             
             Les troubles apparaissent au cours ou à la fin de l'injection
             parfois, bien qu'elle soit réalisée lentement.  Ils ne
             récidivent pas obligatoirement lors d'une nouvelle
             administration (Loeliger et Broekmans, 1988).  Le mécanisme
             exact de ces chocs n'est pas élucidé.  La responsabilité de
             l'excipient a été évoquée, en particulier celle du crémophor
             EL (éther polyéthylène glycolique de l'huile de ricin). 
             Cependant Havel et coll. (1987) ont rapporté un cas de
             réaction anaphylactoïde après une injection intraveineuse de
             la préparation phytoménadione micelles mixtes, qui ne
             contient pas de crémophor.
             
             Une thrombose cérébrale est survenue, 12 jours après
             l'administration de 10 mg de phytoménadione pour corriger une
             hypoprothrombinémie sévère, chez 2 patients qui avaient un
             syndrome de malabsorption, dû à une pathologie auto-immune.
             Il est possible que la phytoménadione ait favorisé
             l'installation de cette thrombose (Florholmen et coll.,
             1980).
             

             Des convulsions ont été observées chez une femme de 65 ans,
             après injection intraveineuse de 50 mg de phytoménadione
             oxyde pour un surdosage en warfarine avec hématome
             rétropéritonéal (The Boston Collaborative Drug Surveillance
             Program, 1972).
             
             L'administration de fortes doses de phytoménadione a aggravé
             une atteinte hépatique sévère préexistante (Mandel et Cohn,
             1985).

    8.  ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES

    9.  EFFETS CLINIQUES

        9.1  Intoxication aiguë

             9.1.1  Ingestion

                    Pas d'effet attendu chez les sujets sains. 
                    Inhibition de l'hypocoagulabilité induite par les
                    antivitamines K, chez les individus traités.

             9.1.2  Inhalation

                    Pas de donnée disponible.

             9.1.3  Voie cutanée

                    Pas de donnée disponible.

             9.1.4  Contact oculaire

                    Pas de donnée disponible.

             9.1.5  Voie parentérale

                    Inhibition de l'hypocoagulabilité induite par
                    les antivitamines K, chez les individus traités.
                    
                    Réactions érythémateuses, parfois sclérodermiformes
                    autour des  points d'injection intramusculaire ou
                    intraveineuse.
                    
                    Hématome local après injection intramusculaire en cas
                    de syndrome hémorragique.

             9.1.6  Autres voies

                    Pas de donnée disponible.

        9.2  Intoxication chronique

             9.2.1  Ingestion

                    Pas d'effet attendu chez les sujets sains. 
                    Inhibition de l'hypocoagulabilité induite par les
                    antivitamines K, chez les individus traités.

             9.2.2  Inhalation

                    Pas de donnée disponible.

             9.2.3  Voie cutanée

                    Pas de donnée disponible.

             9.2.4  Contact oculaire

                    Pas de donnée disponible.

             9.2.5  Voie parentérale

                    Inhibition de l'hypocoagulabilité par les
                    antivitamines K.
                    
                    Réactions érythémateuses, prurigineuses, parfois
                    sclérodermiformes autour des points d'injections
                    intramusculaires ou intraveineuses.

             9.2.6  Autres voies

                    Pas de donnée disponible.

        9.3  Evolution, pronostic, causes du décès

             Les lésions érythémateuses et prurigineuses régressent
             généralement en quelques jours à quelques semaines.
             
             Les lésions sclérodermiformes peuvent persister plusieurs
             mois ou années.
             
             Les réactions anaphylactoïdes sont généralement secondaires à
             des injections intraveineuses rapides mais elles sont
             également survenues après des administrations lentes.  Leur
             pronostic dépend de la rapidité de mise en oeuvre d'une
             réanimation symptomatique.
             
             Des chocs anaphylactiques mortels ont été décrits
             (Helleriegel, 1984).

        9.4  Description analytique des effets cliniques

             9.4.1  Cardiovasculaires

                    Lors d'administrations intraveineuses : flush,
                    cyanose, tachycardie, douleurs thoraciques,
                    hypotension artérielle.
                    
                    Un collapsus brutal avec arrêt cardio-respiratoire
                    peut survenir d'emblée.

             9.4.2  Respiratoires

                    Lors d'administrations intraveineuses :
                    bronchospasme, parfois arrêt cardio-respiratoire
                    d'emblée.

             9.4.3  Neurologiques

                    9.4.3.1  Système nerveux central

                             Deux cas d'hémiplégie secondaire à
                             une thrombose cérébrale ont été rapportés. 
                             Les patients avaient reçus, 12 jours
                             auparavant, 10 mg de phytoménadione, pour
                             corriger une hypoprothrombinémie sévère due à
                             un syndrome de malabsorption, associé à une
                             pathologie auto-immune (Florholmen et coll.,
                             1980).
                             
                             Des convulsions sont survenues chez une femme
                             de 65 ans après injection intraveineuse de 50
                             mg de phytoménadione oxyde pour un surdosage
                             en warfarine avec hématome rétro-péritonéal
                             (The Boston Collaborative Drug Surveillance
                             Program, 1972).

                    9.4.3.2  Système nerveux périphérique

                             Pas de donnée disponible.

                    9.4.3.3  Système nerveux autonome

                             Pas de donnée disponible.

             9.4.4  Gastro-intestinaux

                    Pas de donnée disponible.

             9.4.5  Hépatique

                    L'administration de fortes doses de
                    phytoménadione a aggravé une atteinte hépatique sévère
                    préexistante (Mandel et Cohn, 1985).

             9.4.6  Urinaires

                    9.4.6.1  Rénaux

                             Pas de donnée disponible.

                    9.4.6.2  Autres

                             Pas de donnée disponible.

             9.4.7  Système endocrinien et de la reproduction

                    Pas de donnée disponible.

             9.4.8  Dermatologiques

                    Après administration intramusculaire le plus
                    souvent mais également intraveineuse, peuvent survenir
                    des complications cutanées :
                    
                    -  éruptions urticariennes (Jean-Pastor et coll.,
                       1981) ;
                    
                    -  plaques érythémateuses, prurigineuses, autour des
                       points d'injection.  Elles apparaissent en cours de
                       traitement ou quelques jours après la fin de celui-
                       ci.  Elles peuvent sώtendre progressivement puis
                       régressent en quelques jours à quelques semaines. 
                       Elles évoluent parfois vers la constitutions de
                       placards érythémato-pigmentés puis
                       sclérodermiformes (Jean-Pastor et coll., 1981). 
                       Dans quelques cas, les données histologiques et la
                       positivité des intradermo-réactions étaient en
                       faveur d'un mécanisme d'hypersensibilité retardée
                       (Sanders et Winkelmann, 1988) ;
                    
                    -  plaques sclérodermiformes, indolores, au niveau des
                       zones d'injection.  Elles apparaissent tardivement,
                       plusieurs semaines ou mois après le traitement. 
                       Elles peuvent être extensives et persister
                       plusieurs années ; parfois, elles régressent
                       partiellement (Jean-Pastor et coll., 1981; Rommel
                       et Saurat, 1982).

             9.4.9  Oeil, oreille, nez, gorge : effets locaux

                    Pas de donnée disponible.

             9.4.10 Hématologiques

                    -  Hématome local après injection intramusculaire,
                       en cas de syndrome hémorragique.
                    
                    -  Chez les malades sous antivitamine K,
                       l'administration de fortes doses de phytoménadione
                       peut provoquer un état réfractaire prolongé à la
                       thérapeutique anticoagulante (Koch-Weser et
                       Sellers, 1971).

             9.4.11 Immunologiques

                    Pas de donnée disponible.

             9.4.12 Métaboliques

                    Pas de donnée disponible.

                    9.4.12.1 Troubles de l'équilibre acido-basique

                             Pas de donnée disponible.

                    9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques

                             Pas de donnée disponible.

                    9.4.12.3 Autres

                             Pas de donnée disponible.

             9.4.13 Réactions allergiques

                    Dans certains cas, les plaques érythémateuses
                    et prurigineuses qui apparaissent autour des points
                    d'injections intramusculaires pourraient être dues à
                    une réaction d'hypersensibilité retardée (Sanders et
                    Winkelmann, 1988).

             9.4.14 Autres effets cliniques

                    Pas de donnée disponible.

             9.4.15 Risques particuliers

                    Grossesse :
                    
                    -  A la dose de 20 mg, administrée chez la mère en fin
                       de grossesse, aucune toxicité n'a été observée chez
                       les nouveau-nés (Briggs et coll., 1986).
                    

                    Allaitement :
                    
                    -  La concentration de phytoménadione dans le lait
                       maternel est faible, généralement inférieure à 5
                       ng/ml.  Elle augmente après administration par voie
                       orale chez la mère (Briggs et coll., 1986; Kries et
                       coll., 1987).  Les doses nécessaires, pour obtenir
                       un taux permettant de prévenir la maladie
                       hémorragique du nouveau-né, ne sont pas
                       déterminées.
                    
                    Déficit enzymatique :
                    
                    -  Pas de donnée disponible.

        9.5  Autres

             Pas de donnée disponible.

        9.6  Résumé

    10. TRAITEMENT

        10.1 Principes généraux

             L'ingestion de fortes doses de phytoménadione est bien
             tolérée ; l'évacuation digestive n'est donc pas
             nécessaire.
             
             La survenue d'un accident anaphylactoïde lors d'une injection
             intraveineuse de phytoménadione nécessite la mise en oeuvre
             immédiate d'une réanimation symptomatique : massage cardiaque
             externe, ventilation assistée, remplissage vasculaire sous
             contrôle de la pression veineuse centrale, adrénaline,
             corticoïdes.
             
             Les manifestations allergiques cutanées peuvent être traitées
             par des antihistaminiques et/ou des corticoïdes.

        10.2 Analyses de laboratoire

             10.2.1 Prélèvements

             10.2.2 Analyse biomédicale

                    En cas de collapsus cardio-vasculaire, lors
                    d'une injection intraveineuse de phytoménadione, la
                    gazométrie artérielle peut mettre en évidence une
                    acidose métabolique.

             10.2.3 Analyse toxicologique

             10.2.4 Autres examens

                    En cas de réaction allergique cutanée, des
                    patch-tests, des prick tests ou des intradermo-
                    réactions peuvent être réalisés, après guérison, pour
                    rechercher une sensibilisation à la phytoménadione
                    et/ou aux excipients si un traitement par la vitamine
                    K est encore nécessaire.

        10.3 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique

             Arrêt cardio-respiratoire :
             
             -  Massage cardiaque externe.
             
             -  Ventilation assistée.
             
             -  Adrénaline : 0,3 à 1 mg par voie IV chez l'adulte à
                répéter, si nécessaire.
             
             -  Perfusion de solutés alcalins en cas d'acidose
                métabolique.
             
             Collapsus cardio-vasculaire :
             
             -  Adrénaline: 0,3 à 0,5 mg en SC chez l'adulte ; cette dose
                peut être répétée si nécessaire.
                0,01 mg/kg en SC chez l'enfant sans dépasser 0,35 mg. 
                Cette dose peut être répétée 2 fois à 10 minutes
                d'intervalle si nécessaire.
             
             -  Perfusion de solutés alcalins en cas d'acidose
                métabolique.
             
             Hypotension :
             
             -  Remplissage vasculaire adapté à la surveillance de la
                pression veineuse centrale.
             
             Bronchospasme :
             
             -  ß2 mimétiques en nébulisation ou injection intraveineuse,
                sous surveillance de l'électrocardiogramme et de la
                kaliémie.
             
             -  Les corticoïdes peuvent être également utilisés.
             
             Eruptions cutanées localisées ou généralisées :
             

             -  Antihistaminiques par voie générale, éventuellement
                corticothérapie locale.

        10.4 Décontamination

             L'évacuation digestive n'est pas nécessaire en cas
             d'ingestion de phytoménadione, en raison de sa bonne
             tolérance.

        10.5 Elimination

             Aucune technique d'élimination n'est nécessaire.

        10.6 Traitement antidotique

             10.6.1 Adultes

                    Pas d'antidote utile.

             10.6.2 Enfants

                    Pas d'antidote utile.

        10.7 Discussions sur le traitement

    11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES

        11.1 Cas cliniques de la littérature

             Sanders et Winkelmann (1988) rapportent les cas de 4
             personnes chez qui sont apparues des plaques érythémateuses
             et prurigineuses au niveau des points d'injections
             intramusculaires de phytoménadione.  Les lésions sont
             apparues 30 minutes après l'administration dans un cas et une
             à deux semaines après dans les trois autres ; elles ont
             régressé lentement, en quelques semaines.  Une biopsie a été
             réalisée dans deux cas, elle montrait une réaction
             lymphocytaire périvasculaire avec des éosinophiles ; dans un
             cas, l'immunofluorescence directe mettait en évidence des
             dépôts de fibrinogène, de la fraction C3 du complément et
             d'immunoglobulines.  Des intradermo-réactions ont été faites,
             à distance, chez trois des patientes ; elles étaient
             positives.
             
             Rommel et Saurat (1982) décrivent, chez un enfant de 7 ans,
             une hypodermite sclérodermiforme au niveau du cadran inféro-
             externe des 2 fesses, débordant sur les régions
             trochantériennes.  Les lésions sont apparues à l'âge de un
             an, autour  des points d'injections intramusculaires de
             phytoménadione, reçues les 2 premiers jours de vie.  Elles se
             sont ensuite progressivement étendues.
             

             Labatut et coll. (1988) signalent 2 observations d'état de
             choc lors d'injection intraveineuse de phytoménadione :
             1er cas - Une femme de 22 ans est traitée par acénocoumarol
             au décours d'une phlébite avec embolie pulmonaire.  La
             survenue d'une hématurie macroscopique fait pratiquer un
             bilan ; la seule anomalie retrouvée est un TP à 5%.  La
             patiente reçoit donc 10 ml de PPSB puis 20 mg de vitamine K1
             Roche en perfusion lente.  Au cours de cette injection
             apparaissent un malaise lipothymique avec sueurs puis un
             collapsus qui régressent spontanément en quelques
             minutes.
             2e cas - Une femme de 72 ans, porteuse d'une prothèse
             valvulaire aortique, est traitée par fluindione et par une
             association digitalo-diurétique.  Elle est hospitalisée pour
             une hémorragie linguale.  Le bilan biologique met en évidence
             une anémie modérée et un TP à 19 %. La malade reçoit alors 20
             mg de phytoménadione en injection intra-veineuse lente ; 2 à
             3 minutes plus tard survient un collapsus brutal avec arrêt
             cardiorespiratoire et cyanose intense. Un massage cardiaque
             externe immédiat permet une récupération rapide. 
             
             Florholmen et coll. (1980) rapportent 2 cas d'hémiplégie
             secondaire à une thrombose cérébrale.  Les patients avaient
             reçu, 12 jours auparavant, 10 mg de phytoménadione pour
             corriger une hypoprothrombinémie sévère due à un syndrome de
             malabsorption, associé à une pathologie auto-immune.
             
             Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program (1972)
             signale un cas de convulsions chez une femme de 65 ans, après
             injection intraveineuse de 50 mg de phytoménadione oxyde pour
             un surdosage en warfarine avec hématome rétro-
             péritonéal.

        11.2 Cas du Centre Anti-Poisons de Paris

             Un homme de 65 ans est hospitalisé pour décompensation
             dœune cirrhose.  Il reçoit, pendant 8 jours, 2 injections
             intramusculaires par jour de 50 mg de Vitamine K1 Roche (R). 
             Le lendemain de l'arrêt du traitement, surviennent des
             lésions urticariennes au niveau des points d'injections. 
             Elles s'étendent progressivement puis régressent totalement
             en 2 mois.
             
             Un homme reçoit pendant 4 jours 50 mg par jour de Vitamine K1
             Roche (R) en injection intramusculaire.  Un mois plus tard,
             des placards urticariens apparaissent aux points
             d'injections.  La biopsie met en évidence des lésions
             inflammatoires non-spécifiques.  La guérison est obtenue
             rapidement après application locale de corticoïdes.
             

             Une femme de 77 ans est hospitalisée pour un syndrome
             appendiculaire aigu.  Elle a une insuffisance cardiaque avec
             une tachyarythmie par fibrillation auriculaire, traitée
             depuis plusieurs années par digitaline, chlortalidone et
             acénocoumarol.  A son arrivée, elle a un TP à 35%.  Il est
             donc décidé d'attendre quelques heures pour intervenir et
             d'injecter 1 ampoule de Vitamine K1 Roche (R) dans la
             tubulure d'une perfusion de glucosé à 50%.  Au bout d'une
             minute, alors que la moitié à peine de l'ampoule est passée,
             surviennent brutalement un collapsus cardio-vasculaire, une
             crise convulsive et des placards urticariens sur tout le
             corps.  L'injection est immédiatement interrompue, la malade
             est intubée, ventilée en oxygène pur et elle reçoit 8 mg de
             dexaméthasone par voie intraveineuse.  Elle récupère une
             conscience et un état hémodynamique normaux en 10
             minutes.
             
             Une homme de 25 ans est hospitalisé pour plaie par couteau. 
             Il reçoit 40 mg de Vitamine K1 Roche (R) par injection
             intraveineuse directe lente.  Dans les minutes suivantes,
             apparaissent une hypotension et un bronchospasme.  Ces
             troubles régressent rapidement sous hémisuccinate
             dœhydrocortisone, salbutamol et oxygénothérapie.

        11.3 Cas personnels

    12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

        12.1 Disponibilité des antidotes

        12.2 Mesures préventives spécifiques

             Les effets indésirables de la phytoménadione sont rares
             mais parfois sévères.  Ils surviennent essentiellement lors
             des injections intraveineuses ou intramusculaires.  Les
             administrations par voie orale sont, par contre,
             habituellement bien tolérées; c'est pourquoi cette voie doit
             être choisie préférentiellement, lorsque c'est possible
             (c'est-à-dire en l'absence de syndrome de malabsorption
             digestive).

        12.3 Autres

             Pas de donnée disponible.

    13. REFERENCES

        BCDSP (The Boston Collaborative Drug Surveillance Program)
        (1972) - Drug-induced Convulsions - Report from Boston
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    14. AUTEUR(s), LECTEUR(S), REVISEUR(s) DATE(S), ADRESSES COMPLETES

        Auteur :    Dr D. Chataignier
                    Centre Anti-Poisons de Paris
                    Hôpital Fernand Widal
                    200 Rue du Faubourg Saint-Denis
                    75475 Paris Cédex 10
                    France
        
                    Tel:     33 1 40 37 04 04
                    Fax:     33 1 40 05 41 93
        
        Date :      février 1990
        
        Groupe:     Strasbourg, France, avril 1990
                    Cardiff, United Kingdom, mars 1996
        
        Editeur:    Dr M.O. Rambourg, Reims, France
        
        Finalisée:  IPCS, avril 1997