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Methaqualone

1. NOM
   1.1 Substance
   1.2 Classe
   1.3 Synonymes
   1.4 Numéros d'identification
      1.4.1 numéro CAS
      1.4.2 Autres numéros
   1.5 Noms commerciaux
   1.6 Fabricants, importateurs
2. RESUME
   2.1 Principaux risques et organes cibles
   2.2 Résumé des effets cliniques
   2.3 Diagnostic
   2.4 Premiers gestes et principes de traitement
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
   3.1 Origine de la substance
   3.2 Structure chimique
   3.3 Propriétés physiques
      3.3.1 Couleur
      3.3.2 Etat/Présentation
      3.3.3 Description
   3.4 Autres caractéristiques
      3.4.1 Durée de conservation de la substance
      3.4.2 Conditions de stockage
4. UTILISATIONS
   4.1 Indications
      4.1.1 Indications
      4.1.2 Description
   4.2 Posologie en thérapeutique
      4.2.1 Adultes
      4.2.2 Enfants
   4.3 Contre-indications
5. VOIES D'ENTREE
   5.1 Voie orale
   5.2 Inhalation
   5.3 Voie cutanée
   5.4 Voie oculaire
   5.5 Voie parentérale
   5.6 Autres
6. CINETIQUE
   6.1 Absorption selon la voie d'exposition
   6.2 Distribution selon la voie d'exposition
   6.3 Demi-vie biologique selon la voie d'exposition
   6.4 Métabolisme
   6.5 Elimination selon la voie d'exposition
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
   7.1 Mode d'action
      7.1.1 Toxicodynamie
      7.1.2 Pharmacodynamie
   7.2 Toxicité
      7.2.1 Données chez l'homme
         7.2.1.1 Adultes
         7.2.1.2 Enfants
      7.2.2 Données chez l'animal
      7.2.3 Données in vitro
   7.3 Carcinogénicité
   7.4 Tératogénicité
   7.5 Mutagénicité
   7.6 Interactions
   7.7 Principaux effets indésirables
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
   8.1 Echantillonnage
      8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
         8.1.1.1 Analyses toxicologiques
         8.1.1.2 Analyses biomedicales
         8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.1.4 Analyses hématologiques
         8.1.1.5 Autres analyses (non spécifiées)
      8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire
         8.1.2.1 Analyses toxicologiques
         8.1.2.2 Analyses biomedicales
         8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.2.4 Analyses hématologiques
         8.1.2.5 Autres analyses (non spécifiées)
      8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
         8.1.3.1 Analyses toxicologiques
         8.1.3.2 Analyses biomédicales
         8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.3.4 Analyses hématologiques
         8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées)
   8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
      8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons
         8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
      8.2.2 Test(s) sur les spécimens biologiques
         8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
         8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s)
      8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques
   8.3 Examens biomédicaux et interprétation
      8.3.1 Analyse biochimique
         8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
         8.3.1.2 Urine
         8.3.1.3 Autres liquides
      8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel
      8.3.3 Analyses hématologiques
      8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
   8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation
   8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens toxicologiques
   8.6 Références
9. EFFETS CLINIQUES
   9.1 Intoxication aiguë
      9.1.1 Ingestion
      9.1.2 Inhalation
      9.1.3 Voie cutanée
      9.1.4 Contact oculaire
      9.1.5 Voie parentérale
      9.1.6 Autres voies
   9.2 Intoxication chronique
      9.2.1 Ingestion
      9.2.2 Inhalation
      9.2.3 Voie cutanée
      9.2.4 Contact oculaire
      9.2.5 Voie parentérale
      9.2.6 Autres voies
   9.3 Evolution, pronostic, cause du décès
   9.4 Description analytique des effets cliniques
      9.4.1 Cardio-vasculaires
      9.4.2 Respiratoires
      9.4.3 Neurologiques
         9.4.3.1 SNC (y compris psychiatriques)
         9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
         9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
         9.4.3.4 Muscles lisses et muscles striés
      9.4.4 Gastro-intestinaux
      9.4.5 Hépatiques
      9.4.6 Urinaires
         9.4.6.1 Renaux
         9.4.6.2 Autres
      9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
      9.4.8 Dermatologiques
      9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge; effets locaux
      9.4.10 Hématologiques
      9.4.11 Immunologiques
      9.4.12 Métaboliques
         9.4.12.1 Troubles acido-basiques
         9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
         9.4.12.3 Autres
      9.4.13 Réactions allergiques
      9.4.14 Autres effets cliniques
      9.4.15 Risques particuliers
   9.5 Autres
   9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
   10.1 Principes généraux
   10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique
   10.3 Décontamination
   10.4 Epuration
   10.5 Traitement antidotique
      10.5.1 Adulte
      10.5.2 Enfant
   10.6 Discussion des modalités thérapeutiques
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
   11.1 Cas cliniques de la littérature
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
   12.1 Mesures préventives spécifiques
   12.2 Autres
13. REFERENCES
14. AUTEUR(S), LECTEUR(S), DATE(S) (Y COMPRIS MISES A JOUR), ADRESSES COMPLETES



    METHAQUALONE

    International Programme on Chemical Safety
    Poisons Information Monograph 336
    Pharmaceutical

    1.  NOM

        1.1  Substance

             Méthaqualone

        1.2  Classe

             ATC: N05CM01 Système nerveux, psycholeptique, autre
             hypnotique et sédatif

        1.3  Synonymes

             CI-705; CN-38703; Methachalonum;
             Methaqualonum; QZ-2; R-148;
             TR-495; MAOA; MTQ

        1.4  Numéros d'identification

             1.4.1  numéro CAS

                    72-44-6 (base)

             1.4.2  Autres numéros

                    CAS:
                    340-56-7: Méthaqualone chlorhydrate

                    Codes ATC:
                    N05CX02: méthaqualone en association

        1.5  Noms commerciaux

             Normi-Nox (Allemagne); Pallidan (Espagne); Somnomed
             (Espagne);
    
             Méthaqualone en association:
    
             Isonox (Pays Bas); Mandrax (Canada, France);
             Motolon (Suisse); Toquilone compositum (Suisse)
             (Reynolds, 1996)

        1.6  Fabricants, importateurs

             Herbrand (Allemagne); Berna (Espagne); Inibsa (Espagne);
             UCB (Pays-Bas); Roussel (Canada); Labatec (Suisse);
             Medichemie (Suisse); Parke Davis (USA)
             (Reynolds, 1996)

    2.  RESUME

        2.1  Principaux risques et organes cibles

             L'intoxication par la méthaqualone est caractérisée par
             une ataxie, une léthargie et un état de coma. A doses plus
             faibles, elles entraine une euphorie. Chez l'enfant, une dose
             aussi faible que 150 mg entraîne des signes
             d'intoxication.
             La méthaqualone a été à l'origine de nombreux cas de
             toxicomanie.
             Il est à signaler que depuis l'arrêt de la commercialisation
             de la méthaqualone, de nombreuses imitations sont apparues
             notamment aux Etats Unis. Celles-ci renferment outre la
             méthaqualone, des quantités variables de benzodiazépines,
             barbituriques, éphédrine, méprobamate, méclizine,
             chlorphéniramine, diphénidramine, sucrose, phencyclidine
             ainsi que d'autres substances chimiques non
             identifiées.

        2.2  Résumé des effets cliniques

             Dans les cas d'intoxications graves, ont été décrits,
             une tachycardie, une hypotension ainsi qu'un infarctus du
             myocarde. Il faut cependant relever qu'en dehors des
             associations, le risque de survenue d'une hypotension est
             faible. Des modifications électrocardiographiques discrètes
             sont souvent retrouvées.
             La dépression respiratoire est moins marquée que lors
             d'intoxication par d'autres hypnotiques, par exemple les
             barbituriques. Cependant une apnée ou un oedème pulmonaire
             peuvent survenir.
             L'intoxication par la méthaqualone entraîne une ataxie, un
             état de léthargie, une hyperexcitabilité neuro-musculaire, un
             coma agité et un réveil souvent confus. Au décours d'une
             intoxication sévère, des signes d'irritation pyramidale
             marqués tels que hypertonie, myoclonies et signes de Babinski
             sont possibles.
             L'étude électro-encéphalographique montre l'absence de
             spécificité des anomalies constatées. Des silences
             électriques peuvent être observés dans les intoxications
             massives.
             Des vomissements peuvent survenir dans les premières heures
             de l'intoxication avec leur risque de pneumopathie de
             déglutition.

        2.3  Diagnostic

             L'intoxication par la méthaqualone se caractérise par un
             coma de profondeur variable selon la dose ingérée, une
             hyperexcitabilité neuro-musculaire avec abolition des
             réflexes ostéo-articulaires et une dépression respiratoire.
             Le diagnostic est évoqué par l'anamnèse et peut être confirmé
             par les dosages toxicologiques au niveau du liquide
             d'aspiration gastrique, du liquide de lavage gastrique, du
             plasma et des urines. On peut retrouver de la méthaqualone
             dans le liquide de lavage plusieurs heures après l'ingestion.
             En outre il a été démontré que l'élimination urinaire des
             métabolites de la méthaqualone persiste jusqu'à 7 jours après
             l'ingestion. L'identification de la méthaqualone par la
             recherche de ses principaux métabolites dans les urines peut
             donc se faire plusieurs jours après l'ingestion. Le pronostic
             des intoxications par la méthaqualone est essentiellement
             clinique. Les taux plasmatiques permettent à la fois de
             prévoir la durée du coma et éventuellement de poser
             l'indication d'une technique d'épuration particulière,
             hémodialyse ou hémoperfusion.

        2.4  Premiers gestes et principes de traitement

             Hospitalisation, maintien des fonctions vitales
             (ventilation assistée en cas de besoin). La décontamination
             gastro-intestinale peut être indiquée plusieurs heures après
             la prise. En cas d'hypotension, remplissage vasculaire
             prudent. Le traitement symptomatique est essentiel.
             L'hémodialyse et l'hémoperfusion sont efficaces mais
             devraient être réservées aux formes mettant en jeu le
             pronostic vital et ne répondant pas à la thérapeutique
             usuelle.

    3.  PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

        3.1  Origine de la substance

             Obtenue par synthèse

        3.2  Structure chimique

             Formule brute: C16H14N2O
             Formule semi-développée: 2-méthyl-3-ortho-tolyl-4(3H)-
             quinazolone
             3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-3-o-tolylquinazoline.
             Poids moléculaire: 250,29

        3.3  Propriétés physiques

             3.3.1  Couleur

                    Blanche

             3.3.2  Etat/Présentation

                    Poudre cristalline

             3.3.3  Description

                    Méthaqualone-base:
                    Pas d'odeur particulière
                    Point de fusion: 114-116°C
                    Insoluble dans l'eau, soluble dans éthanol, méthanol,
                    éther, benzène, chloroforme et acétone, les
                    acides.
                    Chlorhydrate:
                    Poudre cristalline blanche
                    Point de fusion: 185-240°C
                    Très peu soluble dans l'eau
                    (Windholz, 1983)

        3.4  Autres caractéristiques

             3.4.1  Durée de conservation de la substance

             3.4.2  Conditions de stockage

                    Protéger de la lumière

    4.  UTILISATIONS

        4.1  Indications

             4.1.1  Indications

             4.1.2  Description

                    La méthaqualone a été utilisée pour ses
                    propriétés hypnotique et sédative. A doses efficaces
                    (150 à 400 mg chez l'adulte), elle entraine le sommeil
                    en 30 minutes, qui n'est précédé d'aucune phase
                    d'agitation ni d'incoordination motrice. La durée du
                    sommeil varie de 5 à 8 heures (Prod Info Parke Davis,
                    1981).
                    A des doses inférieures aux doses hypnotiques, elle a
                    un effet sédatif dont la durée d'action est de 80 à
                    120 minutes. Elle possède en outre des actions
                    antispasmodique, antitussive et anticonvulsivante.
                    Elle diminue également les effets de divers excitants
                    du système nerveux central tels que la strychnine, les
                    amphétamines, la caféine et la picrotoxine.

        4.2  Posologie en thérapeutique

             4.2.1  Adultes

                    150 à 300 mg le soir au coucher

             4.2.2  Enfants

                    Pas d'indication

        4.3  Contre-indications

    5.  VOIES D'ENTREE

        5.1  Voie orale

             Lors des intoxications, la voie orale est la plus
             fréquemment utilisée.

        5.2  Inhalation

             Les toxicomanes utilisent la méthaqualone sous forme de
             cigarette en mélangeant la poudre grossière obtenue par
             écrasement d'un à trois comprimés avec du tabac (Le Moan,
             1974).

        5.3  Voie cutanée

             Pas applicable.

        5.4  Voie oculaire

             Pas applicable.

        5.5  Voie parentérale

             Pas de données disponibles

        5.6  Autres

             Pas de données disponibles

    6.  CINETIQUE

        6.1  Absorption selon la voie d'exposition

             La méthaqualone est presque entièrement absorbée: 67% au
             bout d'une heure et 99% deux heures après l'ingestion d'une
             dose de 300 mg (Morris et al., 1972). La vitesse d'absorption
             du chlorhydrate de méthaqualone est plus rapide que celle de
             la méthaqualone base en raison de sa meilleure dissolution
             dans l'estomac. La demi-vie d'absorption est de 0.6 heure

             (Morris et al., 1972). La résorption est rapide et la
             concentration maximale sanguine est obtenue au bout de cinq
             heures environ (Akagi et al., 1963).

        6.2  Distribution selon la voie d'exposition

             A doses thérapeutiques, 70 à 90% de la méthaqualone est
             liée à l'albumine. Son volume de distribution est de 2,4 à
             6,4 l/kg (Alvan et al., 1973). Il y aurait une fixation
             préférentielle dans le foie et les tissus riches en lipides
             (Akagi et al., 1963). Lors d'une intoxication mortelle, les
             concentrations tissulaires retrouvées ont été de: foie = 58
             mg/kg, rein = 69 mg/kg pour des concentrations sanguine de
             6,4 mg/l, gastrique de 264 mg/kg et urinaire de 17 mg/l
             (Baselt & Cravey, 1977).
             Christensen & Holfort (1975) rapportent des concentrations
             dans le liquide céphalo-rachidien de 92,5 à 333 µ/l avec une
             concentration sérique concomitante de 462 à 1700 µ/l à la
             suite d'une prise unique de 200 mg par voie orale.

        6.3  Demi-vie biologique selon la voie d'exposition

             Elle est de 33 à 40 heures (Alvan et al., 1974).
             Cependant lors des intoxications, elle est plus prolongée
             (Alvan et al., 1973). La demi-vie terminale a été estimée à
             74 heures (Heck, 1978).

        6.4  Métabolisme

             La méthaqualone est complètement métabolisée au niveau
             du système enzymatique microsomial hépatique par
             hydroxylation. Cette hydroxylation porte soit sur le -CH3 du
             groupe tolyle, soit sur le noyau benzénique, soit sur le
             noyau quinazoline. Les métabolites ainsi formés subissent une
             glycuroconjugaison (Preuss et al., 1966). Il existe un degré
             modéré d'induction enzymatique lors de l'absorption répétée
             de méthaqualone. A noter que chez la femme, le métabolisme de
             la méthaqualone est affecté par le cycle menstruel.
             L'excrétion des métabolites hydroxylés est significativement
             abaissée au 15 ème jour par rapport au premier jour du cycle
             (Wilson et al., 1989).

        6.5  Elimination selon la voie d'exposition

             L'élimination urinaire de la méthaqualone est faible et
             prolongée. Moins de 2% de la méthaqualone ingérée est
             éliminée dans les urines (Akagi et al., 1963).
             Au niveau du rein, les métabolites sont excrétés sous forme
             conjuguée jusqu'à sept jours après l'absorption (Gitelson et
             al., 1967). Douze formes de métabolites sont isolées et cinq
             d'entre elles sont identifiées:
    

             2 méthyl-3-o-hydroxy-méthyl-phényl-4 (3H)-quinazolinone
             2 méthyl-3-o-totyl-6-hydroxy-4 (3H)-quinazolinone
             2 méthyl-3-o-(4-hydroxy-2-méthyl-phényl-4 (3H)-quinazolinone
             2 méthyl-3-o-(4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-4 (3H)-quinazolinone
             (Preuss et al., 1966)
             2 nitro-benzo-o-toluidine (NBT) (Murata & Yamamoto, 1970).
             Un autre métabolite, le 4-hydroxymétabolite est excrété dans
             la bile.
             Approximativement 1 à 4% de la dose ingérée sont retrouvés
             dans les selles (Smyth et al., 1973).

    7.  PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE

        7.1  Mode d'action

             7.1.1  Toxicodynamie

                    La méthaqualone agit en déprimant le système
                    nerveux central et plus précisément le système
                    réticulaire ascendant (Baylor, 1972). Cette dépression
                    entraîne une hypoventilation mais rarement une apnée.
                    Il semble que ce soit l'action au niveau du cerveau
                    (SNC et système neurovégétatif) qui soit à l'origine
                    des autres symptômes (hypotension, troubles de la
                    régulation thermique, troubles digestifs etc).

             7.1.2  Pharmacodynamie

        7.2  Toxicité

             7.2.1  Données chez l'homme

                    7.2.1.1  Adultes

                             La dose maximale tolérée est
                             difficile à établir lors d'un surdosage en
                             raison du développement d'une tolérance vis à
                             vis de ce médicament. La dose léthale est de
                             l'ordre de 8 g (Ellenhorn & Barceloux, 1988).
                             Lors d'intoxications aiguës, la dose moyenne
                             de 2,4 g entraîne un état de coma.

                    7.2.1.2  Enfants

                             Pas de données disponibles.

             7.2.2  Données chez l'animal

                    Par voie orale chez la souris, la dose léthale
                    50 (DL 50) varie de 800 mg à 1060 mg/kg avec une
                    mortalité étalée sur plusieurs jours (Boissier et al.,
                    1958). On observe: une grande hypotonie, un sommeil
                    profond non précédé d'incoordination motrice, comme

                    cela se produit avec les hypnotiques habituels, une
                    respiration calme et régulière, pas de
                    convulsions.
                    Les doses léthales sont très variables d'une espèce à
                    l'autre. Alors que la mortalité est étalée sur
                    plusieurs jours chez la souris, cette constatation
                    n'est pas faite chez le rat et le lapin (Boissier et
                    al., 1958).
                    Par voie veineuse: pour tous les animaux la dose de 50
                    mg/kg n'entraîne aucune mortalité. A la dose de 120
                    mg/kg, 50% des animaux meurent au cours des
                    injections. Chez le lapin, la dose hypnotique est très
                    peu différente de la dose léthale, si bien que les
                    injections sont faites à doses fractionnées; on
                    assiste alors à une hypotonie progressive avec mort en
                    apnée à la dernière injection, soit environ 70 mg/kg.
                    La dose léthale approchée chez la souris est d'environ
                    200 à 300 mg/kg.

             7.2.3  Données in vitro

                    Pas de données disponibles.

        7.3  Carcinogénicité

             Pas de données disponibles.

        7.4  Tératogénicité

             La méthaqualone a été classée dans la catégorie D de la
             FDA Pregnancy par Briggs et al. (1986). Actuellement on ne
             dispose d'aucune donnée sur la tératogénicité de la
             méthaqualone chez l'être humain. Des travaux antérieurs
             rapportent qu'à doses élevées, la méthaqualone cause des
             anomalies du squelette dans la descendance du rat intoxiqué.
             C'est apparemment la raison pour laquelle, la méthaqualone
             était contre-indiquée durant la grossesse.

        7.5  Mutagénicité

             Pas de données disponibles.

        7.6  Interactions

             Substances potentialisant les effets hypnotiques de la
             méthaqualone:
             diphénhydramine; mébubarbital; les autres barbituriques n'ont
             pas fait l'objet d'une expertise spéciale, cependant leurs
             effets s'additionnent en cas d'association avec la
             méthaqualone (Hansten & Horn, 1989); réserpine;
             chlorpromazine; méthylpentynol; alcool.
             La diphenhydramine agit par inhibition de certaines voies
             enzymatiques au niveau des liposomes hépatiques. Il est

             permis de supposer que la potentialisation de la méthaqualone
             se fait par le même mécanisme, comme semblerait d'ailleurs le
             démontrer la narcose prolongée lors des intoxications par la
             méthaqualone associée au tétrachlorure de carbone (Griffoul,
             1972).
             D'une manière générale l'association à la méthaqualone de
             substances dépressives du Système Nerveux Central en accentue
             les effets en augmentant la dépression du SNC et en
             prolongeant la durée du coma.
             L'association de la méthaqualone aux inhibiteurs de la mono-
             oxydase (IMAO) entraîne une hypotension et accentue la
             dépression du Système Nerveux Central et de la respiration
             (Sjoqvist, 1965; Elis et al., 1967).
             Par ailleurs la méthaqualone stimule le métabolisme du
             dicoumarol en diminuant ainsi les effets (Zaroslinski, 1972;
             Udall, 1975)
             Substances antagonistes de la méthaqualone: les amphétamines,
             la caféine, la strychnine, la picrotoxine

        7.7  Principaux effets indésirables

    8.  ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES

        8.1  Echantillonnage

             8.1.1  Prélèvement de spécimens et d'échantillons

                    8.1.1.1  Analyses toxicologiques

                             Les prélèvements (5 à 10 ml) sont à
                             effectuer sur tubes en plastique secs pour
                             les liquides gastriques les urines et
                             effectués dans les heures qui suivent, les
                             échantillons sanguins seront centrifugés et
                             seul le plasma sera conservé au congélateur
                             avec les prélèvements d'urines et de liquide
                             gastrique.

                    8.1.1.2  Analyses biomedicales

                    8.1.1.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.1.4  Analyses hématologiques

                    8.1.1.5  Autres analyses (non spécifiées)

             8.1.2  Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.2.1  Analyses toxicologiques

                    8.1.2.2  Analyses biomedicales

                    8.1.2.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.2.4  Analyses hématologiques

                    8.1.2.5  Autres analyses (non spécifiées)

             8.1.3  Transport des spécimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.3.1  Analyses toxicologiques

                    8.1.3.2  Analyses biomédicales

                    8.1.3.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.3.4  Analyses hématologiques

                    8.1.3.5  Autres analyses (non spécifiées)

        8.2  Analyses toxicologiques et interprétation

             8.2.1  Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons

                    8.2.1.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                    8.2.1.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                    8.2.1.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                    8.2.1.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation

                             Le seuil de sensibilité de la
                             recherche de méthaqualone dans les urines est
                             de 0,75 mcg/mL.

             8.2.2  Test(s) sur les spécimens biologiques

                    8.2.2.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                    8.2.2.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                    8.2.2.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                    8.2.2.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation

                    8.2.2.5  Autre(s) méthode(s) spécifique(s)

             8.2.3  Interprétation des analyses toxicologiques

        8.3  Examens biomédicaux et interprétation

             8.3.1  Analyse biochimique

                    8.3.1.1  Sang, plasma ou sérum

                    8.3.1.2  Urine

                    8.3.1.3  Autres liquides

             8.3.2  Analyse des gaz du sang artériel

             8.3.3  Analyses hématologiques

             8.3.4  Interprétation des examens biochimiques

        8.4  Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation

        8.5  Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens
             toxicologiques

             Un taux sanguin de méthaqualone compris entre 20 et 80
             mg/L est retrouvé chez la majorité des patients présentant
             une intoxication avérée (Stoutakis & Acchiardo, 1983). Des
             dosages sanguins réalisés chez six personnes décédées à la
             suite d'une intoxication aiguë par la méthaqualone ont montré
             des taux variant entre 5 et 42 mg/L (moyenne 22 mg/L) et 26
             et 89 mcg/L (moyenne 55 mg/L) (Baselt & Cravey, 1977). Le
             taux maximum retrouvé dans la littérature est de 230 mg/L
             (jeune homme de 26 ans admis à la 10 ème heure après
             ingestion de 100 comprimés de Mandrax* (250 mg de
             méthaqualone et 25 mg de diphéhydramine) dans un coma stade
             IV (Proudfoot et al., 1968).

        8.6  Références

    9.  EFFETS CLINIQUES

        9.1  Intoxication aiguë

             9.1.1  Ingestion

                    L'effet hypnotique apparaît dès la prise de 150
                    à 400 mg chez l'adulte. L'ingestion de 2,4 g suffit
                    pour entraîner un coma, le décès survenant pour des
                    doses de l'ordre de 8 g. La dose considérée comme
                    toxique chez l'adulte est de 800 mg alors qu'elle
                    n'est que de 150 mg (un comprimé) chez l'enfant.
                    L'intoxication aiguë est le plus souvent le résultat
                    d'une tentative de suicide. Les signes cliniques
                    rencontrés associent:
                    - coma avec troubles à l'EEG pouvant aller jusqu'au
                    silence électrique accompagné d'une hyperexcitabilité
                    musculaire,
                    - hypotension voire insuffisance circulatoire
                    - dépression respiratoire
                    - fièvre
                    - troubles trophiques
                    - une polynévrite est possible
    

                    (Bunger, 1964; Caridis, 1966; Proudfoot et al., 1968;
                    Johnston et al., 1971; Abboud et al., 1974; Daiute &
                    Martinak, 1974).

             9.1.2  Inhalation

                    Il n'a pas été observé d'intoxication aiguë par
                    inhalation. Il n'a été décrit qu'un effet
                    euphorique.

             9.1.3  Voie cutanée

                    Pas applicable.

             9.1.4  Contact oculaire

                    Pas applicable.

             9.1.5  Voie parentérale

                    Pas de données disponibles.

             9.1.6  Autres voies

                    Pas applicable.

        9.2  Intoxication chronique

             9.2.1  Ingestion

                    De nombreux travaux rapportent l'existence
                    d'engouement et de dépendance chez des patients
                    prenant d'une manière prolongée de la méthaqualone à
                    doses très élevées (8 à 60 comprimés par jour).
                    Progressivement apparaît un besoin croissant de ce
                    médicament avec une tendance à augmenter la quantité
                    ingérée afin d'obtenir l'effet escompté. Cette
                    dépendance psychique entraîne une véritable
                    toxicomanie. En outre l'arrêt brutal de la médication
                    provoque l'apparition d'un delirium tremens fait
                    d'anxiété, d'agitation, de confusion et
                    d'hallucinations visuelles associé à de la fièvre et
                    des réflexes ostéo-tendineux vifs (Madden, 1966; Ewart
                    & Priest, 1967). Ce syndrome d'abstinence comporte en
                    outre des troubles de la mémoire immédiate,
                    désorientation et état stuporeux (Bridge, 1973).
                    L'abus de méthaqualone a alors pris des proportions
                    épidémiques aux Etats Unis. C'était également le cas
                    en Europe où la spécialité utilisée associe de la
                    méthaqualone et de la diphénhydramine (Mandrax*)
                    (Nicholi, 1984).

             9.2.2  Inhalation

                    S'il est reconnu que l'usage de la méthaqualone
                    broyée grossièrement est fumée mélangée à du tabac par
                    des toxicomanes (Le Moan, 1974), nous manquons
                    cependant de données concernant l'abus chronique par
                    cette voie. Néanmoins comme l'effet recherché est le
                    même, il est logique d'admettre que les effets
                    secondaires soient identiques en plus des symptômes
                    pulmonaires dus aux impuretés contenues dans la fumée
                    et aux effets du tabagisme.

             9.2.3  Voie cutanée

                    Pas applicable.

             9.2.4  Contact oculaire

                    Pas applicable.

             9.2.5  Voie parentérale

                    Pas de données disponibles.

             9.2.6  Autres voies

                    Pas applicable.

        9.3  Evolution, pronostic, cause du décès

             L'évolution est en général favorable en milieu
             hospitalier car la méthaqualone a une action moins dépressive
             sur la fonction respiratoire que les autres hypnotiques tels
             que les barbituriques par exemple.
             Les cas de décès rapportés dans la littérature concernent des
             intoxications graves d'emblée (coma stade II à IV associé à
             une défaillance circulatoire et rénale et/ou respiratoire).
             La prise de méthaqualone souvent seule était massive (24 à
             100 comprimés). Les cas d'association médicamenteuse
             comportent de la phenhydramine ou de la chlorpromazine, deux
             substances potentialisatrices de la méthaqualone, ainsi que
             des barbituriques.
             Ils s'agissait à chaque fois de tentative de suicide et le
             délai d'hospitalisation était long (supérieur à 6 heures)
             (Sanderson et al., 1966; Burston, 1967; Flack, 1968;
             Proudfoot et al., 1968). Les causes de décès semblent donc
             être la quantité de méthaqualone ingérée, son association
             avec des médicaments potentialisant ses effets et la prise en
             charge thérapeutique tardive. Cette dernière est à l'origine
             de la défaillance circulatoire responsable de l'insuffisance
             rénale et des troubles respiratoires dus à l'inhalation des
             vomissements.

        9.4  Description analytique des effets cliniques

             9.4.1  Cardio-vasculaires

                    La tachycardie est fréquemment rencontrée.
                    Une hypotension a été rapportée dans quatre observations
                    (Burston, 1967; Lawson & Brown, 1967).
                    Lésions myocardiques: un infarctus du myocarde a été
                    rapporté dans deux cas (Lawson & Brown, 1967; Wason,
                    1983).
                    Perturbations électrocardiographiques: des
                    modifications électriques réversibles consistant en un
                    Bloc de Branche Droit, des anomalies de l'onde T (T
                    aplatie, QT allongé) et des signes d'ischémie
                    myocardique ont été observés au cours d'intoxication
                    par la méthaqualone et la diphenhydramine (Matthew et
                    al., 1968). L'ischémie n'a été décrite que dans deux
                    cas (Lawson & Brown, 1967). Ces signes
                    électrocardiographiques qui surviennent sur coeur
                    antérieurement sain, sont réversibles.

             9.4.2  Respiratoires

                    Selon la gravité de l'intoxication, il existe
                    deux types de complications respiratoires:
                    Oedème pulmonaire: chez de nombreux intoxiqués on a
                    rapporté des cas d'oedème pulmonaire particulièrement
                    lorsque le traitement a comporté une cure de diurèse
                    osmotique.
                    Apnée: dans les cas sévères particulièrement lorsque
                    sont associés à la méthaqualone, des dépresseurs du
                    S.N.C., il existe une dépression respiratoire et une
                    apnée (Johnston et al., 1971).

             9.4.3  Neurologiques

                    9.4.3.1  SNC (y compris psychiatriques)

                             Aigu: le tableau neurologique
                             dépend de la gravité de l'intoxication. Dans
                             les formes de moyenne gravité, on observe un
                             coma qui comparativement à l'intoxication par
                             les barbituriques est rarement associé à une
                             défaillance respiratoire importante (Brown &
                             Goenechea, 1973). Dans les intoxications
                             graves, des signes d'irritation pyramidale
                             sont fréquemment rencontrés. Il s'agit
                             d'hypertonie, de réflexes ostéo-tendineux
                             vifs et de signe de Babinski présent (Lawson
                             & Brown, 1967; Pascarelli, 1973). Le coma est
                             plus profond. Au cours des overdoses sévères,
                             un état myoclonique peut survenir (Lawson &
                             Brown, 1967; Abboud et al., 1974).
    

                             Chronique: les manifestations neuro-
                             psychiques (toxicomanie) sont relativement
                             fréquentes lors de l'interruption de la prise
                             médicamenteuse. Elles comportent une
                             agitation, une confusion, une désorientation
                             temporo-spatiale, des hallucinations
                             visuelles et une activité critique à l'EEG.
                             En outre Huapaya (1979) a rapporté 7 cas de
                             somnambulisme après un traitement par
                             méthaqualone.

                    9.4.3.2  Système Nerveux Périphérique

                             Aigu: Il est constaté
                             régulièrement une hyperréflexie ostéo-
                             tendineuse souvent diffusée avec parfois
                             élargissement de la zone réflexogène. On
                             retrouve souvent une trépidation épileptoïde
                             uni ou bilatérale.
    
                             Chronique: une neuropathie périphérique est
                             possible au cours de la prise prolongée de
                             méthaqualone. Elle est faite de maladresse,
                             de contractures musculaires involontaires, de
                             troubles sensitifs au niveau des extrémités,
                             de paresthésies et d'abolition des réflexes
                             ostéo-tendineux (Marks, 1974; Constantinidis,
                             1975; Marks & Sloggem, 1976).

                    9.4.3.3  Système Nerveux Autonome

                             Des troubles de la régulation
                             thermique (hypo ou hyperthermie) et une
                             mydriase sont fréquemment décrits au cours
                             des intoxications aiguës.

                    9.4.3.4  Muscles lisses et muscles striés

                             Aigu: on peut observer:
                             une hypertonie diffuse à prédominance
                             rhizomélique le plus souvent paroxystique.
                             Elle respecte la nuque; un trismus n'est pas
                             exceptionnel,
                             des phases de flexion des quatre membres
                             des fasciculations musculaires
                             une hypersalivation
                             un ralentissement du transit gastro-
                             intestinal
                             une parésie vésicale (Griffoul, 1972).
    

                             Chronique: chez les personnes prenant
                             durant une période prolongée de la
                             méthaqualone, une asthénie, une maladresse et
                             des contractions musculaires faciales et
                             périphériques ont été rapportées (Faught,
                             1986).

             9.4.4  Gastro-intestinaux

                    Une hypersalivation, des vomissements ainsi que
                    des hématémèses sont décrits. Leur possible survenue
                    augmente notablement les risques d'une aspiration
                    digestive (Pascarelli, 1973). Au cours des
                    intoxications graves, la motilité intestinale est
                    ralentie pendant plusieurs jours (Gitelsen et al.,
                    1967).

             9.4.5  Hépatiques

                    Matthew et al., (1968) dans une série de 72
                    intoxiqués, retrouvent huit fois une élévation des
                    transaminases.

             9.4.6  Urinaires

                    9.4.6.1  Renaux

                             Goldfarb & Finelli (1974) rapportent
                             un cas de nécrose cystique (dysurie, douleurs 
                             suspubiennes) à la suite de l'ingestion de
                             méthaqualone de fabrication clandestine. Il
                             s'est avéré par la suite que cela était dû à
                             la présence d'un contaminant,
                             l'orthotoluidine.

                    9.4.6.2  Autres

             9.4.7  Système endocrinien et de la reproduction

                    Des modifications du squelette ont été
                    rapportées chez la descendance de rats soumis à des
                    fortes doses de méthaqualone contre-indiquant la
                    prescription de ce médicament chez la femme
                    enceinte.

             9.4.8  Dermatologiques

                    De nombreux auteurs rapportent la notion
                    d'éruption médicamenteuse à la suite de la prise
                    chronique de méthaqualone (toxicomanie) (Parish, 1981;
                    Slazinski & Knox, 1984; Heng, 1986).

             9.4.9  Oeil, oreille, nez, gorge; effets locaux

                    Un cas d' hémorragie rétinienne a été rapporté
                    chez une personne de 23 ans ayant fait une tentative
                    de suicide par absorption d'une quantité indéterminée
                    de méthaqualone et de vodka. Le mécanisme proposé est
                    celui d'une induction par la méthaqualone d'une
                    thrombocytopénie. Une déviation oblique non conjuguée
                    des yeux a été rapportée par Wilson et al.
                    (1989).

             9.4.10 Hématologiques

                    Lors d'intoxications par du Mandrax* (méthaqualone
                    et diphénhydramine), il est noté une thrombopénie (à
                    150 000) chez 13 patients sur 65 et une perturbation
                    du taux de prothrombine chez 9 patients sur 72
                    (Matthew et al., 1968). Un temps de thromboplastine
                    allongé est également rencontré chez 20% des cas
                    (Lawson & Brown, 1967).

             9.4.11 Immunologiques

                    Pas de données disponibles.

             9.4.12 Métaboliques

                    9.4.12.1 Troubles acido-basiques

                             Il n'existe pas de troubles
                             spécifiques à l'intoxication par la
                             méthaqualone.

                    9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques

                             Aucune perturbation
                             hydroélectrolytique carastéristique n'a été
                             signalé au cours de l'intoxication par la
                             méthaqualone.

                    9.4.12.3 Autres

                             La plupart des auteurs signalent
                             l'existence de fièvre lors des intoxications
                             aiguës par la méthaqualone. Cependant, il
                             semble que lors des associations
                             médicamenteuses notamment avec la
                             chlorpromazine et les barbituriques ou de
                             l'alcool, il existe plutôt une hypothermie
                             profonde, entre 30 et 32°C (Burston, 1967;
                             Griffoul, 1972).

             9.4.13 Réactions allergiques

                    Des réactions dermatologiques secondaires à la
                    prise de méthaqualone ont été rapportées lors d'usage
                    à but toxicomaniaque (Slazinski & Knox,
                    1984).

             9.4.14 Autres effets cliniques

                    Certains auteurs signalent des perturbations
                    physiques et psychiques post-comateuses (Mac Donald,
                    1968; Haider & Oswald, 1970). Il s'agit d'euphorie, de
                    délire doux, d'hallucinations, d'incoordination, de
                    désorientation.

             9.4.15 Risques particuliers

                    Grossesse: l'existence de malformations
                    squelettiques chez la descendance du rat soumis à la
                    prise de méthaqualone a contre-indiqué la prescription
                    de ce médicament chez la femme enceinte (Canada Food
                    and Directorate, 1970). En outre, une étude faite chez
                    le rat, a établi que la méthaqualone traverse la
                    barrière placentaire (Shah et al, 1977).
                    Allaitement: les métabolites inactifs de la
                    méthaqualone seraient excrétés dans le lait des femmes
                    allaitantes (Rowan, 1976).

        9.5  Autres

             Dès la commercialisation de la méthaqualone, des cas de
             toxicomanie ont été très rapidement signalés, notamment en
             Grande Bretagne par Wadden (1966). Des délirium tremens par
             suppression brutale de ce produit chez des intoxiqués ont été
             décris dès 1967 (Ewart & Priest, 1967; Ford & Birt, 1967).
             L'augmentation constatée dans de nombreux pays des cas de
             toxicomanies par ces dérivés seuls ou en association les a
             fait considérer comme stupéfiants majeurs. De ce fait, ils
             ont été dans un premier temps classés au tableau B (Class 1
             des anglo-saxons) puis retirés du commerce en 1982-83.
             L'ingestion de deux g de méthaqualone par jour pendant un
             mois peut entraîner un syndrome d'abstinence grave à l'arrêt
             de la prise (Ellenhorn & Barceloux, 1988). Le début des
             syndromes apparaît 12 à 24 heures après la dernière prise
             (Kulberg, 1986). La symptomatologie associe agitation,
             nervosité, perturbation psychique, insomnie, hallucinations
             et ralentissement du transit gastro-intestinal. Vingt à
             quarante pour cent des patients présentent des convulsions
             (Fraug, 1986). On a même observé des crises convulsives, type
             "grand mal" (Kulberg, 1986).
    

             L'effet maximum est atteint 16 à 24 heures après l'arrêt du
             médicament (Fraug, 1986). L'intensité de la symptomatologie
             peut être retardée jusqu'à 48 à 72 heures (Kulberg,
             1986).

        9.6  Résumé

    10. TRAITEMENT

        10.1 Principes généraux

             L'objectif principal est d'assurer le maintien des
             fonctions cardio-circulatoire et respiratoire.
             La décontamination gastro-intestinale peut être efficace
             plusieurs heures après l'ingestion en cas d'absorption
             massive ou prolongée.
             Du fait du risque de survenue d'un oedème pulmonaire,
             l'administration de solutés doit se faire avec prudence et
             sous contrôle de la pression  veineuse centrale.
             L'administration de diazépam est indiquée en cas de
             contractions ou de myoclonies, d'agitation motrice et de
             convulsions.
             L'hémodialyse et l'hémoperfusion ne trouvent leurs
             indications qu'en cas d'inefficacité du traitement
             symptomatique.

        10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique

             Assurer la liberté des voies aériennes supérieures,
             évaluer la profondeur du coma, surveiller l'état cardio-
             vasculaire. Malgré ce fait il convient de surveiller la
             survenue d'une hypoventilation, d'une hypotension ou d'un
             collapsus, d'une tachycardie, de troubles à
             l'électrocardiogramme (bloc de branche droit, modifications
             de l'onde T, signes d'infarctus du myocarde).
             La survenue d'un ou de plusieurs de ces signes a fortiori
             lorsqu'ils sont associés à des troubles de la conscience
             établit la gravité de l'intoxication et impose les mesures
             urgentes suivantes: Intubation endotrachéale et mise sous
             ventilation artificielle contrôlée, mise en place et maintien
             d'au moins un abord veineux central avec installation d'une
             Pression Veineuse Centrale, surveillance de la pression
             artérielle et de l'ECG; perfusion prudente des solutés
             intraveineux sous contrôle de la PVC, en raison des risques
             d'apparition d'un oedème pulmonaire la correction d'une
             hypotension ou d'un collapsus en cas de PVC élevée, se fera
             par l'administration de drogues vaso-actives. La survenue de
             signes d'hyperexcitation musculaire sera traitée par
             l'administration de diazépam.
             Surveillance des paramètres biologiques: comme tout malade
             mis sous ventilation artificielle contrôlée et perfusé, il
             convient de surveiller l'équilibre hydro-électrolytique et
             l'équilibre acido-basique.

        10.3 Décontamination

             Les intoxications par la méthaqualone se faisant
             surtout par ingestion et plus rarement par inhalation, la
             décontamination soit par lavage gastrique soit par charbon
             activé peut s'envisager pendant plusieurs heures avec
             protection des voies aériennes supérieures.

        10.4 Epuration

             Bien que l'hémodialyse et plus particulièrement
             l'hémoperfusion soient très efficace dans les intoxications
             par la méthaqualone, leur utilisation est réservée aux
             situations menaçant le pronostic vital. En effet de nombreux
             intoxiqués ont été traités avec succès sans l'apport de la
             dialyse.
             Chez un patient ayant ingéré 5 à 7,5 g de méthaqualone,
             l'hémodialyse a ramené en deux heures le taux sanguin de 10,5
             mg/ dl à 5,8 mg/dl (Chardis et al. 1967).
             Une étude comparative de l'efficacité de la dialyse
             péritonéale et de l'hémodialyse a retrouvé des clearances
             respectives de 7,5 et 23 ml/minute (Proudfoot et al., 1968)
             L'hémoperfusion est réservée aux cas critiques. Son
             efficacité est attestée par les travaux suivants.
             L'hémoperfusion sur colonne de résine (XAD-4) pendant 6
             heures avec un débit sanguin de 200 ml/minute chez le chien a
             permis une clearance de la méthaqualone de l'ordre de 195 à
             200 ml/minute (Rosenbaum, 1977).
             Chez une personne qui a ingéré 4,5 grammes de méthaqualone,
             l'hémoperfusion sur colonne de résine (Amberlite XAD-4) à un
             débit sanguin de 104 ml/minute a permis une clearance moyenne
             du produit de 179 ml/minute (Baggish et al., 1981).
             Cependant il semblerait que la clearance moyenne obtenue soit
             variable dans le temps. Alors qu'initialement, elle est de
             275 et 263 ml/minute, elle chute à 150 à 100 ml après deux
             heures (Chang at al, 1973)
             Une autre étude chez l'animal révèle la supériorité de
             l'hémoperfusion sur colonne de résine (100 ml/minute) sur
             l'hémoperfusion sur colonne de Charbon (56 ml/minute) (Medd
             et al., 1974).

        10.5 Traitement antidotique

             10.5.1 Adulte

                    Il n'existe pas de traitement antidotique
                    spécifique à la méthaqualone.

             10.5.2 Enfant

                    Il n'existe pas d'antidote spécifique.

        10.6 Discussion des modalités thérapeutiques

             Le traitement de l'intoxication par la méthaqualone est
             actuellement bien codifié.
             La priorité est donnée au traitement symptomatique par la
             suppléance des grandes fonctions vitales.
             Les vomissements provoqués sont à déconseillés en raison de
             l'apparition rapide de troubles de la conscience.
             Le lavage gastrique conserve tout son intérêt. Il doit se
             faire après protection des voies aériennes supérieures et
             sera complété par l'administration de charbon activé.
             La cure de diurèse forcée par les risques d'oedème pulmonaire
             qu'elle comporte est contre-indiquée et de surcroît
             inefficace.
             L'hémodialyse et l'hémoperfusion, techniques efficaces, sont
             à réserver aux cas critiques n'évoluant pas favorablement
             malgré le traitement précédemment décrit.

    11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES

        11.1 Cas cliniques de la littérature

             Proudfoot et al., 1968: Un homme de 26 ans est admis à
             la dixième heure dans un coma stade IV après ingestion de 100
             comprimés de Mandrax* (méthaqualone et diphenhydramine).
             L'examen clinique retrouve une aréflexie totale, une mydriase
             fixe, une ventilation spontanée à 55 par minute. La pression
             artérielle systolique est de 80 mm de mercure; la température
             rectale à 40° C tombe à 33° C au bout de 6 heures de glaçage.
             L'EEG ne montre aucun signe d'activité corticale, alors que
             le taux plasmatique de méthaqualone est de 230 mg/l. En
             raison du collapsus, l'épuration du toxique est effectuée par
             dialyse péritonéale plutôt que par hémodialyse. Il existe une
             oligurie depuis le début malgré une systolique redevenue
             normale.
             Au troisième jour, alors que le taux de méthaqualone est
             abaissé à 120 mg/l, les réflexes ostéotendineux
             réapparaissent, tandis que l'EEG révèle des ondes lentes.
             Une pneumopathie du lobe supérieur droit nécessite une
             trachéotomie (le malade était intubé) et une antibiothérapie.
             Au quatrième jour, le malade répond aux stimulations
             nociceptives mais l'atteinte pulmonaire s'étend au lobe
             inférieur gauche avec une importante désaturation en oxygène
             à 76%.
             Au cinquième jour les troubles de la conscience s'aggravent.
             Le malade présente deux arrêts cardiaques, le deuxième
             occasionné vraisemblablement par une inondation bronchique
             sanguine. La liberté des voies aériennes est rétablie en
             catastrophe par une bronchocospie qui ne révèle pas l'origine
             du saignement. Dès lors, s'installe un collapsus
             irréversible.
             La mort survient à la cent cinquième heure d'évolution.
    

             Wallace & Allen, 1968: une femme de 38 ans est admise dans un
             coma stade IV après ingestion de 180 comprimés de Mandrax *.
             L'examen clinique révèle une mydriase fixe bilatérale, une
             abolition de tous les réflexes, sauf les achilléens et une
             hypoventilation nécessitant une ventilation artificielle
             contrôlée.
             Une séance d'hémodialyse de huit heures faite le premier jour
             est suivie par la réapparition des réflexes ostéodentineux et
             une respiration spontanée.
             Le deuxième jour, on note sur l'EEG un enregistrement
             isoélectrique entrecoupé de quelques complexes pointus,
             bilatéraux, irréguliers, apparaissant à des intervalles de 1
             à 8 secondes.
             Les EEG suivants montrent l'apparition progressive de courtes
             périodes isoélectriques, mais l'activité croissante
             consistait toujours en des complexes pointes-ondes
             irréguliers.
             Au dixième jour, les spikes disparaissent et font place à une
             activité lente irrégulière de haut voltage.
             Au dix huitième jour, guérison clinique complète.
    
             Lawson & Brown, 1967: sur une série de 28 cas sont réalisés
             des dosages de méthaqualone plasmatique et urinaire par
             méthode spectrophotométrique. Leurs conclusions sont les
             suivantes:
                    1) Sur douze cas d'intoxication légère (coma stade
                    I-II, à l'admission), les taux plasmatiques varient
                    entre: 0,2 mg et 2 mg pour 100 ml.
                    Dans un seul cas est constaté une augmentation de ce
                    taux plasmatique à la douzième heure.
                    2) Pour des sujets dont l'intoxication coïncide avec
                    le début d'un traitement par Mandrax*.
                    - un taux de méthaqualone de 0,5 à 1 mg/100 ml
                    correspondrait à une prise inférieure à 10 comprimés,
                    - un taux de méthaqualone de 2,5 mg/100ml
                    correspondrait à une prise de 15 ou 20 comprimés.
                    3) L'élimination urinaire est prolongée. A la vingt-
                    quatrième heure, la recherche de méthaqualone dans les
                    urines est positive: 7 fois sur 9 des cas étudiés, 5
                    des 7 malades étaient sortis du coma.
    
             Deux rapports d'autopsie font mention de recherche ou de
             dosage de méthaqualone tissulaire.
             Le premier cas est rapporté par Sanderson et al, 1966:
             Il s'agit d'une femme de soixante deux ans, admise après
             ingestion de 30 comprimés de Mandrax, dans un tableau de
             détresse respiratoire.
             On retrouve dans le foie: 250 mg/kg de méthaqualone, dans les
             reins: 370 mg/kg de méthaqualone.
             On ne retrouve pas de trace de diphénhydramine. La recherche
             de méthaqualone et de diphénhydramine plasmatiques était
             positive à l'admission (douzième heure), mais aucun dosage
             n'avait été pratiqué. Il n'est pas fait mention de dosage

             toxicologique dans d'autres organes.
             Le deuxième cas est rapporté par Flacks & Mac Laren, 1968:
             IL s'agit d'une femme de cinquante sept ans admise 6 heures
             après ingestion de 24 comprimés de Mandrax*. Elle est en coma
             stade II-III, mise sous ventilation artificielle contrôlée et
             bénéficie d'une cure de diurèse osmotique. Alors que le coma
             s'allège, elle fait un collapsus cardio-vasculaire et meurt
             le quatrième jour dans un tableau de défaillance hépato-
             rénale avec oligurie et ictère.
             On retrouve à l'autopsie: des poumons congestifs, une
             importante hypertrophie du ventricule gauche, une
             athéromatose coronarienne, une nécrose des tubules rénaux,
             une nécrose hépatique, le foie est livide et mou. On retrouve
             de la méthaqualone dans le foie et dans les reins, mais les
             auteurs ne donnent pas de dosages toxicologiques.
    
             Sur 166 cas étudiés, Caridis signale un seul cas d'oedème
             pulmonaire (Caridis et al, 1967).
             Il s'agit d'une femme de 58 ans admise quelques heures après
             ingestion de 20 à 30 comprimés de Mandrax en collapsus
             (pression artérielle à 50 mm de mercure), dans un coma stade
             IV. On porte à l'admission, le diagnostic et radiologique
             d'oedème pulmonaire aigu.
             Après un lavage gastrique et transfusion de plasma, on débute
             une diurèse forcée. A la douzième heure, l'oedème pulmonaire
             augmente, tandis qu'apparaît un oedème de la langue et du
             larynx. La pression artérielle est de 65 mm de mercure et la
             pression veineuse centrale de - 4 cm d'eau. Une transfusion
             de 1300 ml de plasma ramène la pression veineuse à + 3 cm
             d'eau et la pression artérielle à 100/70 mm de mercure.
             Le malade est dans un tel tableau de détresse respiratoire,
             du fait de son oedème pulmonaire et des voies aériennes
             supérieures, que l'in porte l'indication urgente de
             l'intubation naso-trachéale et de l'hémodialyse dans l'espoir
             de réduire la surcharge.
             Au bout de 2 heures, la concentration plasmatique de
             méthaqualone qui était de 105 mg/l, passe à 22 mg/l. A la
             sixième heure, la malade a perdu 3 kg, l'oedème pulmonaire a
             régressé cliniquement et radiologiquement. Les réflexes sont
             tous présents et le pression artérielle est de 120/70 mm de
             mercure. La dialyse est arrêtée.
             La malade est réveillée 24 heures plus tard.

    12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

        12.1 Mesures préventives spécifiques

             Pas applicable.

        12.2 Autres

             Pas de données

    13. REFERENCES

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    14. AUTEUR(S), LECTEUR(S), DATE(S) (Y COMPRIS MISES A JOUR), ADRESSES
        COMPLETES

        Auteur: Abdellatif BENMATI
        Service de Réanimation Médicale et Centre Anti-Poisons
        C.H.U. de Consantine
        25000  CONSTANTINE
        Algerie
    
        Téléphone: 213-494 90 90
        Téléfax: 213-469 78 73
    
        Groupe de révision: Cardiff, 08/03/95 (Drs R. Ferner, Lu, M.
        Mathieu-Nolf Tournoud)
    
        Edition finale: MO Rambourg Schepens
        Octobre 1997