INTOX Home Page

Lithium carbonate

1. NOM
   1.1 Substance
   1.2 Groupe
   1.3 Synonyme
   1.4 Numéros d'identification
      1.4.1 Numéro CAS
      1.4.2 Autres numéros
   1.5 Noms Commerciaux
   1.6 Fabricants, importateurs
2. RESUME
   2.1 Risques principaux et organes-cibles
   2.2 Résumé des effets cliniques
   2.3 Diagnostic
   2.4 Conduite à tenir et principes du traitement
3. PROPRIÉTES PHYSICO-CHIMIQUES
   3.1 Origine de la substance
   3.2 Structure chimique
   3.3 Caractéristiques physiques
      3.3.1 Couleur
      3.3.2 Etat
      3.3.3 Description
   3.4 Autres caractéristiques
      3.4.1 Durée de péremption
      3.4.2 Stockage
4. UTILISATIONS
   4.1 Indications
      4.1.1 Indications
      4.1.2 Description
   4.2 Posologie
      4.2.1 Adultes
      4.2.2 Enfants
   4.3 Contre-Indications
5. VOIES D'ENTRE
   5.1 Orale
   5.2 Inhalation
   5.3 Percutanée
   5.4 Oculaire
   5.5 Parentérale
   5.6 Autres
6. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
   6.1 Absorption par voie d'exposition
   6.2 Distribution
   6.3 Demi-vie après administration orale
   6.4 Métabolisme
   6.5 Elimination et excretion
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
   7.1 Mécanisme d'action
      7.1.1 Toxicologique
      7.1.2 Pharmacodynamique
   7.2 Toxicité
      7.2.1 Données humaines
         7.2.1.1 Chez l'adulte
         7.2.1.2 Chez l'enfant
      7.2.2 Données animales
      7.2.3 Données d'analyse in vitro
   7.3 Cancérogénicité
   7.4 Tératogénicité
   7.5 Mutagénicité
   7.6 Interactions
   7.7 Principaux effets secondaires
8. ANALYSES BIOLOGIQUES ET TOXICOLOGIQUES
   8.1 Echantillonage
      8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
         8.1.1.1 Analyses toxicologiques
         8.1.1.2 Analyses biomédicales
         8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.1.4 Analyses hématologiques
         8.1.1.5 Autres analyses (non précisées)
      8.1.2 Stockage des specimens et échantillons de laboratoire
         8.1.2.1 Analyses toxicologiques
         8.1.2.2 Analyses biomédicales
         8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.2.4 Analyses hématologiques
         8.1.2.5 Autres analyses (non précisés)
      8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
         8.1.3.1 Analyses toxicologiques
         8.1.3.2 Analyses biomédicales
         8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.3.4 Analyses hématologiques
         8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées)
   8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
      8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxique(s) des échantillons
         8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
      8.2.2 Tests sur les spécimens biologiques
         8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
         8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s)
      8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques
   8.3 Examens biomédicaux et interprétation
      8.3.1 Examens biochimiques
         8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
         8.3.1.2 Urine
         8.3.1.3 Autres liquides biologiques
      8.3.3 Analyses hématologiques
      8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
   8.4 Autres examens biochimiques (diagnostic) et leur interprétation
   8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens toxicologiques
   8.6 Références bibliographiques
9. EFFETS CLINIQUES
   9.1 Intoxication aiguë
      9.1.1 par ingestion
      9.1.2 Inhalation
      9.1.3 Contact cutané
      9.1.4 Contact oculaire
      9.1.5 Voie parentérale
      9.1.6 Autre
   9.2 Intoxication chronique
      9.2.1 Par ingestion
      9.2.2 Inhalation
      9.2.3 Contact cutané
      9.2.4 Contact oculaire
      9.2.5 Voie parentérale
      9.2.6 Autre
   9.3 Evolution, pronostic, cause de la mort
   9.4 Description systématique des effets cliniques
      9.4.1 Cardiovasculaires
      9.4.2 Pulmonaires
      9.4.3 Neuropsychiques
         9.4.3.1 Système nerveux central
         9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
         9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
         9.4.3.4 Muscles lisses et striés
      9.4.4 Digestifs
      9.4.5 Hépatiques
      9.4.6 Néphro-urologiques
         9.4.6.1 Rénal
         9.4.6.2 Autre
      9.4.7 Endocriniennes
      9.4.8 Dermatologiques
      9.4.9 ORL et Ophtalmo
      9.4.10 Hématologiques
      9.4.11 Immunologiques
      9.4.12 Métaboliques
         9.4.12.1 Equilibre acido-basique
         9.4.12.2 Equilibre hydro-électrolytique
         9.4.12.3 Autres manifestations métaboliques
      9.4.13 Réactions allergiques
      9.4.14 Autres manifestations cliniques
      9.4.15 Risques Particuliers
   9.5 Autres
   9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
   10.1 Principes généraux
   10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique
   10.3 Décontamination
   10.4 Elimination
   10.5 Antidote
      10.5.1 Adulte
      10.5.2 Enfant
   10.6 Discussion du traitement
11. CAS CLINIQUES
   11.1 Littérature
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
   12.1 Mesures préventives
   12.2 Autres informations
13. REFERENCES
14. AUTEURS



    CARBONATE DE LITHIUM
    (Lithium carbonate)

    International Programme on Chemical Safety
    Poisons Information Monograph 309
    Pharmaceutical

    1.  NOM

        1.1  Substance

             Carbonate de Lithium

        1.2  Groupe

             Système nerveux; psycholeptique; antipsychotique

        1.3  Synonyme

             Aucun

        1.4  Numéros d'identification

             1.4.1  Numéro CAS

                    554-13-2

             1.4.2  Autres numéros

                    Code ATC: N05AN01

        1.5  Noms Commerciaux

             Camcolit; Carbolith; Eskalith; Hypnorex; Lentolith;
             Liskonum; Lithicarb; Lithizine; Lithonate; Maniprex;
             Neurolepsin; Neurolithium; Plenur; Théralithe; Théralithe LP,
             Quilonorm;

        1.6  Fabricants, importateurs

    2.  RESUME

        2.1  Risques principaux et organes-cibles

             Il existe 3 organes cibles principaux du carbonate de
             lithium, qu'il s'agisse d'une exposition aigue ou
             chronique:
    
             *   le système nerveux central avec comme risque majeur
                 l'apparition d'une encéphalopathie toxique (d'abord
                 troubles de l'excitabilité neuro-musculaire puis
                 dépression).

             *   le rein: du fait de son élimination rénale exclusive,
                 tout surdosage en lithium aboutit à la création d'un
                 "cercle vicieux" par l'hypovolémie qui va diminuer la
                 filtration glomérulaire, par l'aggravation d'une
                 insuffisance rénale pré-existante, etc.
             *   l'appareil cardio-vasculaire ave déshydratation, trouble
                 du rythme et collapsus.

        2.2  Résumé des effets cliniques 

             L'intoxication aigué est surtout représentée par la
             prise massive ponctuelle (tentative de suicide, en pratique
             peu fréquente) ou l'ingestion accidentelle chez l'enfant
             (très rare).
             Le tableau clinique comprend des vomissements, des diarrhées
             et un état d'obnubilation avec myoclonies. En l'absence de
             traitement, peuvent apparaitre des complications avec coma
             (éventuellement convulsif), troubles du rythme cardiaque et
             collapsus.
             Le surdosage thérapeutique chronique est beaucoup plus
             fréquent; il peut se voir dans de multiples circonstances
             soit par un accroissement progressif des taux sanguins, soit
             lors d'un surdosage aiguë chez un patient traité. Le tableau
             clinique esé identique à celui de l'intoxication aigue, mais
             volontiers plus grave et d'évolution plus prolongée.

        2.3  Diagnostic

             Le diagnostic de surdosage peut être évoqué en présence
             de nausées, vomissements, diarrhées, tremblements,
             obnubilation voire début de coma chez un patient traité par
             sels de lithium; le délai d'apparition des symptômes sera
             toutefois retardé lors d'une intoxication volontaire aiguë en
             l'absence de traitement antérieur. Le dosage en urgence de la
             lithiémie permettra de confirmer le diagnostic.

        2.4  Conduite à tenir et principes du traitement 

             En fonction des circonstances de l'intoxication (aiguë
             ou chronique), de l'importance du tableau bio-clinique et de
             la lithiémie:
    
             *   hospitalisation en milieu spécialisé
             *   arrêt du traitement si surdosage chronique
             *   évacuation digestive si prise massive récente 
             *   mesures de réanimation symptomatique
                 (intubation/ventilation, correction des troubles
                 ioniques, ... etc)
             *   épuration rénale ou extrarénale.

    3.  PROPRIÉTES PHYSICO-CHIMIQUES

        3.1  Origine de la substance

             Le lithium est un métal alcalin (N° 3 dans la
             classification de Mendeleiev) extrêmement réactif et n'existe
             pas à l'état libre sous forme de métal dans la nature. Il se
             présente donc toujours à l'état ionisé, sous forme de sel
             monovalent.
             On l'obtient par électrolyse à partir de plusieurs minerais
             naturels silicatés (spodumène, lépidolite, pétalite,
             amblygonite et triphylite) (Morel et al., 1983).

        3.2  Structure chimique

             Formule
             (2 Li+, CO32-)
    
             Poids moléculaire: 73,89 

             L'atome est en fait un mélange de 2 isotopes et sa masse
             atomique est de 6,94

        3.3  Caractéristiques physiques

             3.3.1  Couleur

                    Blanche

             3.3.2  Etat

                    Poudre granuleuse

             3.3.3  Description

                    Poudre légère inodore.
                    Densité = 2,11
                    Point de fusion = 618°C
                    pH très légèrement alcalin
                    Légèrement soluble dans l'eau (1 g pour 100 mL d'eau à
                    20°C ou 140 mL d'eau bouillante), pratiquement
                    insoluble dans l'alcool.
                    (Windholz, 1983; Morel et al., 1983; Reynolds,
                    1996)

        3.4  Autres caractéristiques

             3.4.1  Durée de péremption

                    La durée de péremption légale est de 3 ans
                    récente(en France et peut varier selon les
                    législations en vigueur)à température ambiante (20°C).
                    En fait, il n'y a pas de modification de l'aspect du
                    comprimé ni de sa teneur en principe actif au bout de
                    5 ans.
                    Il n'y a pas d'apparition de produit de dégradation
                    toxique.

             3.4.2  Stockage

                    Récipients bien clos sans autres précautions
                    recommandées par le fabricant.
                    Le carbonate de lithium est photostable (pas de
                    décomposition à la lumière).

    4.  UTILISATIONS

        4.1  Indications

             4.1.1  Indications

             4.1.2  Description

                    - indication majeure = prévention ou
                      atténuation des rechutes de psychose
                      maniaco-dépressive (dépression bipolaire) ou de
                      dépression unipolaire.
                      Efficacité dans 80% des cas pour diminuer la 
                      fréquence et la gravité des rechutes.
                    - traitement de l'accès maniaque en cas de résistance
                      aux neuroleptiques.
                    - exceptionnellement: schizophrénie dysthymique,
                      traitement de certaines hyperthyroîdies graves et
                      certaines leucopénies sévères.
                    Le carbonate est le sel de lithium le plus utilisé en
                    thérapeutique.
                    Le gluconate de lithium est aussi employé en pratique
                    courante; les autres sels (citrate, sulfate, etc.) ont
                    une utilisation beaucoup plus rare, mais posent les
                    mêmes problèmes toxiques (Reynolds, 1996).

        4.2  Posologie

             4.2.1  Adultes

                    Adaptation progressive des doses en fonction de
                    la lithiémie pour obtenir un taux sérique compris
                    entre 0,6 et 1,5 mmol/L ou mEq/L.
                    On commence avec 500 à 1200 mg/j de carbonate de
                    lithium et on dose la lithiémie environ une semaine
                    après le début du traitement soit 5 demi-vies
                    plasmatiques. Ensuite, l'obtention d'un taux efficace
                    se fait par "tâtonnements".
                    Chez les patients âgés, la posologie efficace sera
                    souvent inférieure à celle de l'adulte jeune
                    (Reynolds, 1996).

             4.2.2  Enfants

                    Sans objet (pas d'indication pédiatrique).

        4.3  Contre-Indications

             Contre-indications formelles:
             - grossesse: le lithium passe le placenta et est tératogène
               (cf 9.4.15.1.). Il faudra toujours s'assurer de l'absence de
               grossesse évolutive avant la mise en route du traitement et
               instaurer une contraception efficace chez la femme en 
               période d'activité génitale.
             - Allaitement: le lithium passe également dans le lait
               maternel (cf 9.4.15.2.).
             - Insuffisance rénale sévère.
             - Insuffisance cardiaque nécessitant la prescription d'un
               régime désodé et de diurétiques thiazidiques.
             - Malade indicipliné, ne comprenant pas ou refusant de
               comprendre l'intérêt et la nécessité de la surveillance
               biologique.
             Contre-indications relatives ou précautions d'emploi:
             - Insuffisance rénale modérée: l'évaluation de la fonction
               rénale (dosage de la créatinine et mesure de la clairance de
               la créatinine) est indispensable avant la mise en route du
               traitement; une insuffisance rénale modérée nécessite une
               adaptation posologique.
             - Troubles du rythme cardiaque: un ECG de référence est
               souhaitable avant de débuter le traitement, des anomalies de
               la repolarisation sans traduction clinique étant fréquentes
               sous lithium.
             - Hypothyroïdie: la recherche d'une hypothyroïdie fruste
               (interrogatoire, examen clinique, dosage de la TSH) et son
               traitement sont également indispensables avant la mise en
               route du traitement (Reynolds, 1996).

    5.  VOIES D'ENTRE

        5.1  Orale

             C'est la seule voie d'administration chez l'homme.

        5.2  Inhalation

             Pas de données

        5.3  Percutanée

             McCarty et al. (1994) ont étudié la possibilité d'un
             passage percutané chez les usagers de bains bouillonnants
             contenant comme désinfectant de l'hypochlorite de lithium_;
             ils n'ont pas observé de différence significative dans les
             lithiémies des sujets exposés comparativement à un groupe de
             témoins et ont conclu qu'il n'y avait pas d'absorption
             cutanée du lithium dans ces circonstances.

        5.4  Oculaire

             Pas de données

        5.5  Parentérale

             Pas de données

        5.6  Autres

             Pas de données

    6.  PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES

        6.1  Absorption par voie d'exposition

             L'absorption digestive est presque totale puisque moins
             de 1% d'une dose de lithium administrée per os est éliminée
             par les fécès et que 98% de la dose ingérée est retrouvée
             dans les urines. Elle est complète en 6 à 8 heures  et les
             taux sériques atteignent une valeur maximale en 0,5 à 4
             heures.
             La cinétique d'absorption du lithium se trouve
             considérablement modifiée lors d'ingestion de doses massives
             de préparations à libération prolongée (Astruc et al.,
             1999).
             Il n'a jamais été constaté de troubles gastriques, ni
             d'alcalose métabolique lors de l'administration chronique de
             carbonate de lithium. En effet, ce sel est complètement
             neutralisé en bicarbonate par la secrétion d'acide gastrique
             et facilement éliminé par le rein.

        6.2  Distribution

             Le volume de distribution apparent est en moyenne de 0,8
             1/kg (0,7 à 1,4 1/kg).
             Le lithium circule à l'état libre dans le sang et sa
             distribution est voisine de celle de l'eau totale (moitié
             dans le milieu extracellulaire et moitié dans le milieu
             intracellulaire). Il n'y a pas de fixation sur les protéines
             plasmatiques.
    
             L'ion lithium diffuse passivement en quelques heures dans
             tous les tissus; sa pénétration est plus lente dans le
             cerveau (2 jours). L'affinité du lithium pour les différents
             tissus varie dans l'ordre décroissant suivant: rein, coeur,
             muscle, foie, cerveau.
    
             L'état d'équilibre n'est atteint qu'après au moins 4 ou 5
             jours de traitement. La concentration de lithium dans le
             tissu cérébral est approximativement identique à la
             concentration sérique. La concentration dans le liquide
             céphalo-rachidien est variable, pouvant atteindre 50 % du
             taux plasmatique.
    
             L'équilibre entre le sérum et les tissus est dynamique.
             La lithiémie est le plus souvent un reflet acceptable du taux
             de lithium intra-celullaire et est utilisée pour surveiller
             un traitement au lithium.
    
             Toutefois chez certains sujets, la corrélation est mauvaise
             et il existe des cas d'intoxication avec lithiémie normale et
             hyperconcentration intracellulaire.
             Des données récentes semblent indiquer que certains facteurs
             génétiques individuels (groupe HLA B35) ou familiaux
             favoriseraient cette accumulation intracellulaire du
             lithium.
    
             Ainsi, chez ces sujets, il est nécessaire de doser le lithium
             intra-érythrocytaire, le globule rouge étant considéré comme
             un bon reflet cellulaire périphérique des phénomènes
             cellulaires centraux. 
             En pratique, le rapport Li érythrocytaire sur Li plasmatique
             est inférieur à 0,5. Son élévation traduit une accumulation
             intraérytrocytaire de lithium, facteur de toxicité (Bismuth
             et al., 1987).
    
             Enfin, le lithium passe la barrière placentaire et dans le
             lait maternel; chez l'homme, les taux sériques foetaux et
             maternels sont identiques.
    
             (Nielsen-Kufsk & Amdisen, 1979; Amdisen, 1988; Reynolds,
             1996)

        6.3  Demi-vie après administration orale 

             La demi-vie d'élimination du lithium est en moyenne de
             24 heures après administration d'une dose unique . En cas de
             traitement chronique, elle s'élève à 30 à 40 heures et peut
             atteindre 58 heures au bout de 1 an de traitement.
             Elle est significativement corrélée avec la clairance rénale
             de la créatinine et l'âge.
             Ferron et al. (1995) ont montré que dans l'intoxication aiguë
             du sujet traité par le lithium au long cours, la demi-vie est
             de l'ordre de 19 à 29 heures. Elle peut s'élever jusqu'à
             36,5-79,5 heures lors d'intoxications chroniques.

        6.4  Métabolisme

             Il n'y a aucun catabolisme de l'ion lithium.

        6.5  Elimination et excretion

             Le lithium est presque exclusivement excrété par le rein
             (95%), et très faiblement par les fécès, la sueur et la
             salive.
    
             Cette élimination passe par une filtration glomérulaire
             libre, une réabsorption tubulaire active au niveau du tube
             contourné proximal (75%) et une excrétion urinaire (25%). Il
             semble qu'à ce niveau le lithium suive les mêmes mouvements
             que le sodium et toutes les modifications de l'équilibre
             hydroélectrolytique (hyperthermie, diarrhées, sudation
             excessive) pourront perturber la cinétique du lithium.
    
             La clairance rénale du lithium est de l'ordre de 20 mL/min
             chez un adulte sain ayant un régime alimentaire normal. Elle
             est indépendante, jusqu'à un certain seuil, du taux de sa
             concentration sérique, mais est étroitement corrélée à la
             clairance de la créatinine (donc à la fonction rénale du
             patient).
    
             * L'excrétion urinaire du lithium est augmentée:
               - au cours du dernier trimestre de la grossesse du fait de
                 l'accroissement de la filtration glomérulaire,
               - en cas de régime hypersodé ce qui diminue la réabsorption
                 du sodium et donc celle du lithium.
    
             * L'excrétion urinaire du lithium est diminuée:
               - chez les sujets âgés du fait de la diminution de la
                 filtration glomérulaire,
               - en cas de régime désodé ce qui augmente la réabsorption
                 tubulaire du sodium et donc celle du lithium.
    

             Des facteurs climatiques (froid) ou chronobiologiques (nuit)
             augmenteraient l'élimination urinaire du lithium; l'exercice
             musculaire au contraire la ralentirait.

    7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE

        7.1  Mécanisme d'action

             7.1.1  Toxicologique 

                    Le mécanisme d'action du lithium en
                    intoxication aiguë  est encore mal compris. Dans la
                    plupart des cas il existe une corrélation entre
                    l'intensité du tableau clinique et les taux sériques.
                    Cependant, la susceptibilité et la tolérance
                    individuelle sont des facteurs importants, mais
                    surtout les circonstances d'intoxication (surdosage
                    chronique ou prise massive aigue) sont déterminantes
                    (Amidsen, 1988; Okusa & Crystal, 1994). En effet, la
                    correlation est  meilleure lors d'une intoxication
                    aigue que chronique.

             7.1.2  Pharmacodynamique

                    Le mécanisme exact de l'action du lithium est
                    encore mal connu; on a évoqué une modulation du taux
                    de renouvellement des neurotransmetteurs passant par
                    une modification des transferts ioniques au niveau de
                    la membrane par le lithium, mais un effet sur les
                    récepteurs post-synaptiques n'est pas exclu.
                    Au niveau moléculaire, l'action du lithium pourrait
                    s'expliquer par un blocage de l'adénylcyclase et une
                    diminution de synthèse de l'AMP cyclique (Dabrowski,
                    1982; Giroud et al., 1988; Okusa & Crystal, 1994).
    
                    Dans l'organisme, le cation lithium (Li+) a un
                    comportement chimique très proche de celui du sodium
                    et va suivre les mêmes mouvements.

        7.2  Toxicité

             7.2.1  Données humaines

                    7.2.1.1  Chez l'adulte

                             La dose toxique est estimée à 3 g

                    7.2.1.2  Chez l'enfant

                             La dose toxique est proche de 40 mg/kg

             7.2.2  Données animales

                    DL50 per os chez le rat = 525 mg/kg

             7.2.3  Données d'analyse in vitro

                    Non disponibles

        7.3  Cancérogénicité

             Aucune augmentation de la mortalité par cancer n'a été
             retrouvée dans des études récentes chez les sujets traités au
             long cours. L'hypothèse d'un effet leucémogène a déjà été
             évoquée mais non démontrée (cf 9.4.10.).

        7.4  Tératogénicité

             L'effet tératogène du lithium est actuellement bien
             démontré, tant par des données expérimentales que cliniques
             et épidémiologiques.
             Le syndrome malformatif associe essentiellement (An, 1992)
             des anomalies cardiaques avec déficience du septum
             inter-ventriculaire, atrésie mitrale ou tricuspidienne,
             coarctation aortique, maladie d'Ebstein. (cf 9.4.15.1.)

        7.5  Mutagénicité

             Aucun retentissement n'a été retrouvé à dose
             thérapeutique sur la fertilité (spermatogénèse, ovulation).
             Les études in vitro ou in vivo, à dose thérapeutique,
             permettent d'exclure une toxicité significative sur les
             chromosomes humains.

        7.6  Interactions

             L'efficacité et la tolérance de la lithothérapie étant
             liées à la stabilité des concentrations sériques du lithium,
             toute modification de la cinétique du métal par une
             interaction médicamenteuse peut être à l'origine d'une
             inefficacité thérapeutique ou au contraire d'une toxicité. Le
             siège préférentiel de ces interactions pharmacocinétiques est
             rénal, et la plupart conduisent à un risque d'intoxication
             par le lithium. D'autres médicaments peuvent modifier les
             effets du lithium selon des mécanismes qui ne sont pas
             toujours élucidés.
    

             Interactions sur l'élimination rénale
             Plusieurs notions sont à retenir:
             - toute modification de la filtration glomérumaire ou de la
               réabsorption tubulaire du lithium est susceptible de
               perturber son élimination rénale. 
             - les mouvements du lithium suivent ceux du sodium, et il
               semble exister une corrélation directe entre la réabsorption
               tubulaire des deux ions.
             - ainsi, toute dépletion sodée, quelque soit son origine,
               provoque une majoration de la réabsorption tubulaire du
               lithium parallèle à l'augmentation de réabsorption du
               sodium.
               a) les traitements qui augmentent la réabsorption tubulaire
                  du lithium et la lithiémie sont:
                  * les diurétiques, surtout les thiazidiques, le
                    furosemide,
                  * les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (sulindac,
                    diclofénac, kétoprofène, indométhacine... ), sauf 
                    l'acide acétylsalicylique,
                  * la clométacine,
                  * les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (énalapril,
                    captopril),
                  * d'autres interactions sont beaucoup moins bien 
                    documentées et leurs conséquences mal évaluées: 
                    tétracycline, alphaméthyl-dopa, métronidazole, 
                    haloperidol, carbamazepine, phenyntoine, thioridazine.
                  Certains neuroleptiques et antidépresseurs peuvent 
                  diminuer discrètement la réabsorption tubulaire du 
                  lithium. En pratique ces modifications n'ont pas de 
                  retentissement clinique.
               b) les traitements qui peuvent diminuer la réabsorption
                  tubulaire du lithium et donc la lithiémie sont:
                  * les diurétiques osmotiques
                  * l'acétazolamide
                  * les surchages sodées
                  * les corticoïdes (hydrocortisone, méthylprednisolone)
                  * la théophylline
                  * le cisplatine.
    
             Autres interactions
             L'association d'un neuroleptique à la lithothérapie est une
             éventualité fréquente et peut expliquer la potentialisation
             des tremblements ou de la rigidité musculaire. L'existence de
             syndrome confusionnel lié à une interaction entre le lithium
             et certains neuroleptiques (halopéridol, chlorpromazine ou
             thioridazine) est en réalité très contestée. Ces
             neuroleptiques pourraient cependant modifier la sensibilité
             des récepteurs membranaires au lithium et favoriser sa
             diffusion passive à l'intérieur des cellules (d'où l'intérêt
             d'ajuster la posologie en fonction des concentration

             intraérythocytaires de lithium). Enfin, certains auteurs ont
             rapporté la possibilité de réinduction d'un syndrome malin
             des neuroleptiques par le lithium.
    
             Le lithium pourrait agir en synergie avec les curarisants
             (pancuronium, succinylcholine) et prolonger le blocage
             neuromusculaire; cette possibilité reste cependant très mal
             évaluée. Enfin, l'association avec les sels d'iode ne semble
             pas souhaitable (risque d'hypothyroïdie).
    
             D'autres interactions sont suspectées sur des études animales
             et humaines (morphine, codéine, dextropropoxyphène,
             amphétamine, méthyphénidate), mais aucun effet clinique n'a
             été rapporté.
    
             En pratique, le lithium peut tout à fait être associé à ces
             différentes thérapeutiques, la seule précaution étant le
             suivi régulier des lithiémies (Reynolds, 1996)

        7.7  Principaux effets secondaires 

             Des effets secondaires sont fréquents en début de
             traitement et sont souvent proches de ceux rencontrés dans
             les intoxications débutantes. Ceux-ci disparaissent en
             général lors de la poursuite du traitement. A la lumière des
             nombreuses publications, il apparait que les effets
             secondaires les plus fréquents sont:
    
             - tremblements et remaniement de l'activité de fond sur
               l'EEG,
             - syndrome gastrointestinal à symptomatologie variée,
             - syndrome polyuropolydypsique modéré, rarement diabète
               insipide vrai,
             - prise de poids,
             - goître et/ou hypothyroïdie.
    
             (Robaglia & Jouglard, 1976; Lyskowski et al., 1982; Reynolds,
             1996)

    8. ANALYSES BIOLOGIQUES ET TOXICOLOGIQUES

        8.1  Echantillonage

             8.1.1  Prélèvement de spécimens et d'échantillons

                    8.1.1.1 Analyses toxicologiques

                             Prélèvement de 5mL de sang sur tube
                             sec pour la lithiémie, en aucun cas sur
                             héparinate de lithium qui fausse les
                             résultats (Lee & Klachko, 1996).

                             Pour le dosage du lithium
                             intra-érythrocytaire, prélèvement de 5 mL de
                             sang sur héparinate de sodium (ne pas
                             utiliser l'EDTA ni l'héparinate de
                             lithium.

                    8.1.1.2  Analyses biomédicales

                    8.1.1.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.1.4  Analyses hématologiques

                    8.1.1.5  Autres analyses (non précisées)

             8.1.2  Stockage des specimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.2.1  Analyses toxicologiques

                    8.1.2.2  Analyses biomédicales

                    8.1.2.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.2.4  Analyses hématologiques

                    8.1.2.5  Autres analyses (non précisés)

             8.1.3  Transport des spécimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.3.1  Analyses toxicologiques

                    8.1.3.2  Analyses biomédicales

                    8.1.3.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.3.4  Analyses hématologiques

                    8.1.3.5  Autres analyses (non spécifiées)

        8.2  Analyses toxicologiques et interprétation

             8.2.1  Tests sur le(s) élément(s) toxique(s) des échantillons

                    8.2.1.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                    8.2.1.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                    8.2.1.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                    8.2.1.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation

             8.2.2  Tests sur les spécimens biologiques

                    8.2.2.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                    8.2.2.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                    8.2.2.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                    8.2.2.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation

                             Le dosage du lithium fait
                             actuellement appel uniquement à la technique
                             de spectrophotométrie d'émission de flamme,
                             qu'il s'agisse du dosage sérique ou
                             intra-érythrocytaire.

                    8.2.2.5  Autre(s) méthode(s) spécifique(s)

             8.2.3  Interprétation des analyses toxicologiques

        8.3  Examens biomédicaux et interprétation

             8.3.1  Examens biochimiques

                    8.3.1.1  Sang, plasma ou sérum

                             Ionogramme avec urée et créatinine
                             et réserve alcaline. Enzymes musculaires
                             (CPK, LDH) à la recherche d'une
                             rhabdomyolyse, complication du coma.

                    8.3.1.2  Urine

                             Ionogramme urinaire

                    8.3.1.3  Autres liquides biologiques

                             Analyse des gaz du sang artériel
    
                             Gaz du sang artériels: utiles pour apprécier
                             l'équilibre acido-basique.

             8.3.3  Analyses hématologiques

             8.3.4  Interprétation des examens biochimiques

        8.4  Autres examens biochimiques (diagnostic) et leur
             interprétation

        8.5  Interprétation globale de l'ensemble des analyses et
             examens toxicologiques

             Chez certains patients, l'existence de signes de
             surdosage avec des lithiémies normales rend nécessaire la
             pratique du dosage intra-érythrocytaire du lithium. En effet,
             chez ces malades, la lithiémie est mal corrélée avec les taux
             intra-cérébraux et on considère que le globule rouge est un
             bon reflet périphérique des phénomènes centraux
             d'accumulation. Le rapport Li érythrocytaire / Li plasmatique
             doit être inférieur à 0,5. Son élévation traduit une
             accumulation et doit inciter à réduire la posologie (Bismuth
             et al., 1987)
    
             Valeurs indicatives de la lithiémie
             Taux thérapeutique:
             Il se situe classiquement entre 0,6 et 0,8-0,9 ou mmol/L, et
             toujours inférieur à 1 mmol/L.
             Taux toxique:
             Les signes d'intoxication se voient à partir de 1,5 mmol/L en
             cas de surdosage chronique chez un malade traité. En cas de
             prise massive unique, des taux 2 à 3 fois plus élevés peuvent
             être retrouvés chez des malades asymptomatiques.
             En effet, il n'y a pas de parallélisme strict entre le
             tableau clinique et la lithiémie. Celle-ci est toujours plus
             significative (c'est un meilleur reflet des taux
             intracellulaires cérébraux) en cas de surdosage chronique
             qu'en cas de prise massive unique du fait du délai nécessaire
             à l'obtention de l'état d'équilibre (4 à 5 jours en moyenne)
             et si on pratiquait un lithium intra-érythrocytaire, on
             trouverait une valeur basse.
             Pour cette raison, la lithiémie initiale ne permet pas de
             prédire l'évolution et le pronostic d'une intoxication,
             ceux-ci dépendants notamment de la durée d'exposition à des
             taux élevés de lithium.
             Taux létal:
             Le pronostic vital est engagé au delà de 5 mEq/L, là encore
             en cas de surdosage chez un malade traité. Des taux
             supérieurs, compatibles avec une évolution favorable, peuvent
             se voir en cas d'ingestion massive ponctuelle.
             (Bismuth et al., 1987; Ferron et al., 1995)
    
             L'ensemble de ces examens va permettre de déterminer avec
             précision l'état humoral du malade (en particulier son état
             d'hydratation et sa fonction rénale) et donc d'adapter au
             mieux le traitement, notamment le traitement épurateur,
             conjointement avec le résultat de la lithiémie.

        8.6  Références bibliographiques

    9.  EFFETS CLINIQUES

        9.1  Intoxication aiguë

             9.1.1  par ingestion

                    L'intoxication aigue est réalisée dans 2
                    circonstances principales_: la prise massive unique
                    dans le cadre d'une tentative de suicide chez un
                    adulte (le plus souvent jeune et en bonne santé) et la
                    prise accidentelle (rare en pratique) d'un ou
                    plusieurs comprimés chez un enfant.
    
                    Le tableau clinique de l'intoxication aigue est
                    relativement stéréotypé.
                    Il est toujours précédé d'une phase prodromique, qui
                    associe des troubles mineurs:
                    *   digestifs: anorexie, état nauséeux permanent,
                        selles molles,
                    *   neuropsychiques: somnolence, ralentissement
                        intellectuel, vertiges, tremblements distaux,
                        dysarthrie, démarche plus ou moins ébrieuse.
                    La reconnaissance de ces signes impose un contrôle de
                    la lithiémie pour éviter le passage au stade
                    suivant.
    
                    Cette symptomatologie ne doit pas être confondue avec
                    les signes d'imprégnation plus ou moins transitoires
                    que l'on peut observer en début de traitement, qui
                    sont identiques mais à minima. 
    
                    L'intoxication confirmée se voit pour une lithiémie de
                    2 à 4 mmol/L et associe:
                    *   un syndrome  digestif avec vomissements et
                        diarrhées.
                    *   un syndrome neuropsychique avec myoclonies
                        localisées ou généralisées, crises convulsives,
                        coma vigil ou carus, hypertonie diffuse avec roue
                        dentée et réflexes ostéotendineux vifs.
                    *   un syndrome humoral avec déshydratation intense,
                        insuffisance rénale fonctionnelle ou aggravation
                        d'une IRC préexistante, acidose métabolique,
                        hypokaliémie.
                    *   un syndrome cardiovasculaire avec parfois des
                        troubles du rythme (dus à l'hyperkaliémie des
                        formes graves avec insuffisance rénale), mais
                        surtout un collapsus dans 10% des cas.
                    (Amidsen, 1988; Ellenhorn & Barceloux, 1988)

             9.1.2  Inhalation

             9.1.3  Contact cutané

             9.1.4  Contact oculaire

             9.1.5  Voie parentérale

             9.1.6  Autre

        9.2  Intoxication chronique

             9.2.1  Par ingestion

                    L'intoxication chronique se manifeste en fait
                    sur le mode aigü ou subaigü, avec une symptomatologie
                    identique à celle de l'intoxication aigue (cf 9.1.1.)
                    mais avec des valeurs de la lithiémie qui sont, à
                    symptomatologie égale, plus basses en cas de surdosage
                    chronique qu'en cas de prise massive unique (cf
                    8.2.2.).
                    Il s'agit de patients traités qui, pour des raisons
                    diverses, développent un surdosage.
    
                    Les causes sont multiples:
                    *   changement de spécialité, de dosage,...
                    *   automédication
                    *   surtout toutes les causes aboutissant à une
                        déplétion hydrosodée:
                    *   régime sans sel intempestif
                    *   pertes hydroélectrolytiques importantes par
                        sudation excessive (fièvre, sport intense répété,
                        pratique exagérée du sauna, ...), gastroentérite
                        avec diarrhée sévère, ...etc,
                    *   prescription concomittante de diurétiques,
                        thiazidiques surtout,
                    *   atteinte rénale préexistante méconnue
                    Toutes ces circonstances entrainent une réabsorption
                    tubulaire accrue du lithium et des signes rapides
                    d'intoxication en raison de la faible marge entre
                    doses toxiques et doses thérapeutiques.
                    (Amidsen, 1988; Ellenhorn & Barceloux, 1988)

             9.2.2  Inhalation

             9.2.3  Contact cutané

             9.2.4  Contact oculaire

             9.2.5  Voie parentérale

             9.2.6  Autre

        9.3  Evolution, pronostic, cause de la mort

             La durée d'évolution du tableau est bien sûr fonction
             des doses absorbées initialement.
             La régression sous traitement des signes cliniques est
             toujours beaucoup plus lente que celle des lithiémies.
    
             Il n'est pas rare dans les cas graves d'observer des
             évolutions prolongées au delà de 10 à 15 jours, avec
             persistance d'une encéphalopathie toxique, alors même que
             sous l'influence d'un traitement bien conduit, les lithiémies
             sont revenues à des taux voisins de 0. Ces observations
             suggèrent un relargage lent du lithium par le cerveau.
             Il n'y a pas de rebond (aggravation du tableau clinique) lors
             de la baisse de la lithiémie sous traitement, ce qui va dans
             le même sens.
    
             Les principales complications immédiates sont:
             *   le collapsus cardiovasculaire, 
             *   les troubles du rythme, favorisés par
                 l'hyperkaliémie,
             *   l'insuffisance rénale (fonctionnelle au début puis qui
                 peut « s'organiciser » secondairement en raison du 
                 « cercle vicieux » rénal), 
             *   le coma convulsif.

             Le pronostic vital est mis en jeu pour des lithiémies
             supérieures à 5 mEq/L (taux valable essentiellement en cas
             d'intoxication chez un malade traité). En l'absence de
             traitement, la mort survient par anoxie cérébrale consécutive
             au collapsus, au coma convulsif, à l'oligo-anurie, à une
             éventuelle pneumopathie d'encombrement ou d'inhalation.
    
             Des séquelles neurologiques (syndrome cérébelleux avec
             ataxie, dysarthrie) peuvent persister dans les formes graves,
             même après traitement bien conduit (Von Hartitzsch et al.,
             1972; Grignon & Bruguerolle, 1996; Roy et al., 1999; Amidsen,
             1988; Bismuth, 2000)

        9.4  Description systématique des effets cliniques

             9.4.1  Cardiovasculaires

                 En aigu:
                 *   anomalies ECG avec aplatissement des ondes T,
                     braydcardie, rarement: extrasystoles, élargissement
                     des complexes QRS, blocs auriculo-ventriculaires ces
                     troubles du rythme sont l'apanage des formes graves
                     avec hyperkaliémie; possibilité d'infarctus du
                     myocarde sur coronaires saines (Perrier et al.,
                     1991)
                 *   collapsus cardiovasculaire
                 *   myocardite toxique, très discutée.
    
                 En chronique:
                 Modifications électrocardiographiques sans traduction
                 clinique, marquées par des altérations de l'onde T
                 (aplatissement, disparition ou inversion avec
                 éventuellement apparition d'une onde U) ne traduisant
                 qu'une imprégnation myocardique et s'observant pour des
                 lithiémies thérapeutiques. Elles apparaissent rapidement
                 après le début du traitement (5 jours) et disparaissent
                 aussi rapidement à son arrêt. 
    
                 Plus rarement on peut observer:
                 *   des troubles du rythme et de la conduction
                     (bradycardie sinusale, hémibloc de branche
                     paroxystique, bloc atrio-ventriculaire, arythmie
                     ventriculaire avec extrasystoles ventriculaires
                     récurrentes, allongement de l'espace QT et torsades
                     de pointe, beaucoup plus exceptionnellement arythmie
                     atriale), 
                 *   des variations tensionnelles, 
                 *   une myocardite.
    
                 En pratique, les effets cardiaques secondaires à
                 l'utilisation de lithium sont peu fréquents, souvent
                 bénins, et l'existence d'une pathologie cardiaque ne
                 constitue pas une contre-indication absolue à leur
                 prescription. Un suivi électrocardiographique est
                 cependant souhaitable si il existe des troubles connus du
                 rythme ou de la conduction (Mateer & Clark,
                 1982).

             9.4.2  Pulmonaires

                    En aigu
                    *   dépression modérée des centres respiratoires
                        bulbaires, n'obligeant qu'assez rarement le
                        recours à l'intubation.
                    *   surtout: pneumopathies d'encombrement ou par
                        inhalation de liquide gastrique.
    
                    En chronique
                    Néant (aucun effet indésirable rapporté).

             9.4.3  Neuropsychiques

                    9.4.3.1  Système nerveux central

                             En aigu
                             *   dysarthrie, troubles de l'écriture
                             *   tremblements des extrémités,
                             *   hypertonie généralisée,
                             *   myoclonies diffuses,
                             *   encéphalopathie toxique non
                                 spécifique,
                             *   convulsions,
                             *   coma. 
    
                             En chronique:
                             *   tremblement: de repos et d'attitude,
                                 distal et bilatéral, rarement important,
                                 favorisé par l'âge et certains terrains
                                 (familial, sénilité, antécédents
                                 personnels ou familiaux de tremblement).
                                 Sa fréquence est mal déterminée (10 à
                                 20%) et il représente en fait plutot un
                                 signe d'imprégnation; il peut dans
                                 certains cas rétrocéder alors même que le
                                 traitement est poursuivi ou diminué. Il
                                 est insensible aux antiparkinsoniens
                                 usuels. 
                             Cet effet secondaire est bénin mais toute
                             modification clinique brutale doit faire
                             évoquer un début de surdosage.
                             *   syndrome parkinsonien: typique, avec
                                 prédominance de la rigidité, exceptionnel
                                 à doses thérapeutiques. Cet effet semble
                                 plus corrélé avec la durée du traitement
                                 qu'avec le sexe, l'âge, la posologie, les
                                 taux sériques ou la nature de la maladie
                                 psychiatrique. 

                             *   modifications EEG: elles seraient
                                 relativement fréquentes à taux
                                 thérapeutique (supérieures à 50%)
                                 associant un remaniement de l'activité de
                                 fond et un ralentissement des fréquences.
                                 Des signes irritatifs sont plus rarement
                                 observés. Ces modifications ne
                                 s'accompagnent qu'exceptionnellement de
                                 manifestations cliniques et seraient
                                 doses-dépendantes.
                             *   encéphalopathie: marquée par une
                                 désorientation, des troubles de la
                                 mémoire, des mouvements choréiques, et
                                 pouvant se voir en dehors de tout
                                 surdosage (lithiémie normale) et de toute
                                 interaction médicamenteuse. Son
                                 apparition est favorisée par une
                                 infection intercurrente, une anorexie, un
                                 régime désodé ou un traitement
                                 diurétique, et serait plus fréquente chez
                                 les schizophrènes. Elle rétrocède en
                                 général à l'arrêt du traitement.
                             *   crises convulsives: focalisées ou
                                 généralisées, exceptionnelles, de même
                                 que la dysarthrie ou l'ataxie. 
                             *   plus récemment on a rapporté la
                                 possiblité d'un oedème de la papille avec
                                 un aspect de pseudo-tumeur cérébrale et
                                 hypertension intracranienne isolée.
                             *   syndrome cérébelleux: plusieurs cas
                                 rapportés; l'association
                                 lithium-neuroleptiques semblerait
                                 favoriser son apparition (Grignon &
                                 Bruguerolle, 1996; Roy et al., 1999)
                             *   effets psychologiques et psychiatriques:
                                 variés, peu spécifiques, très
                                 controversés. Sensation de « frein
                                 intérieur », trouble de la personnalité,
                                 perte de mémoire, modification de la
                                 libido, hallucinations visuelles ou
                                 tactiles, ... etc. 
                             L'interprétation des tests psychologiques
                             réalisés chez les patients traités sont
                             d'interprétation délicate.
    
                             Enfin, il ne semble pas exister de risque de
                             dépendance avec le carbonate de lithium.
    
                             (Sansone & Ziegler, 1985)

                    9.4.3.2  Système Nerveux Périphérique

                             En aigu:
                             Un cas de polyneuropathie diffuse (type
                             Guillain-Barré), authentifiée par l'EMG,
                             survenant pendant une intoxication par
                             surdosage chronique, a été rapportée.
    
                             En chronique:
                             dysgueusie, paresthésies, aréflexie
                             tendineuse, neuropathie axonale, sensations
                             d'anesthésie cutanée, n'ont fait l'objet que
                             de cas cliniques isolés.

                    9.4.3.3  Système Nerveux Autonome 

                             Néant (aigu et chronique)

                    9.4.3.4  Muscles lisses et striés

                             En chronique
                             *   faiblesse musculaire, associée à une
                                 asthénie, pouvant apparaître en début de
                                 traitement et qui disparaît spontanément
                                 en une quinzaine de jours, éventuellement
                                 après diminution de posologie.
                             *   myalgies et fasciculations,
                                 exceptionnelles.

             9.4.4  Digestifs 

                    En aigu
                    Les signes gastro-intestinaux sont constants au début
                    de toute intoxication: nausées importantes,
                    vomissements, diarrhées. Ils doivent représenter un
                    signe d'alerte chez un malade traité.
    
                    En chronique 
                    Syndrome gastro-intestinal bénin de type irritatif
                    (nausées, anorexie, douleurs digestives variées, 
                    selles molles) dont l'intensité est fonction de la
                    posologie de lithium et ne nécessite pas, dans la
                    plupart des cas, l'interruption du traitement. Il
                    traduit en fait l'imprégnation en lithium et est
                    surtout observé en début du traitement; la persistance
                    et/ou l'aggravation doivent faire rechercher un
                    surdosage.

             9.4.5  Hépatiques 

                    Néant (aigu et chronique)

             9.4.6  Néphro-urologiques 

                    9.4.6.1  Rénal

                             En aigu
                             L'existence d'une insuffisance rénale (aiguë
                             avec oligurie ou subaigue avec diurèse
                             conservée et élévation de la créatinine) est
                             fréquente au cours des intoxications par les
                             sels de lithium. 
                             Elle est en rapport direct avec le mécanisme
                             d'apparition de l'intoxication quand il
                             s'agit d'un surdosage chez un patient traité,
                             (donc cause et non conséquence de
                             l'intoxication):
                             *   insuffisance rénale préexistante méconnue
                                 qui va provoquer le surdosage et ensuite
                                 s'aggraver du fait des perturbations
                                 hydro-électrolytiques,
                             *   réduction de la filtration glomérulaire
                                 du fait de l'hypovolémie induite par des
                                 vomissements, des diarrhées, ...
                             *   déplétion hydrosodée induite par un
                                 régime sans sel intempestif, la
                                 prescription de diurétiques thiazidiques,
                                 ...
    
                             L'absence de toxicité rénale directe du
                             lithium est actuellement admise par la
                             plupart des auteurs.
                             En chronique 
                             *   syndrome polyuro-polydipsique, fréquent,
                                 révélant un diabète insipide
                                 néphrogénique total ou partiel,
                                 d'apparition précoce ou retardée,
                                 réversible et dose-dépendant. Le lithium
                                 agirait en effet en modifiant la réponse
                                 du tubule collecteur à l'ADH. Cet effet
                                 indésirable n'impose pas toujours l'arrêt
                                 du traitement et peut régresser
                                 spontanément; les patients polyuriques
                                 doivent cependant veiller à compenser
                                 soigneusement les pertes hydriques.
                             *   syndrome néphrotique, exceptionnel et de
                                 mécanisme inconnu (peut être
                                 immunitaire), régressant régulièrement à
                                 l'arrêt du traitement.

                             *   néphropathie tubulo-interstitielle
                                 chronique, avec des modifications
                                 histologiques du rein apparaissant peu
                                 spécifiques. La réalité de cette
                                 néphrotoxicité directe du lithium est
                                 cependant contestée, mais nécessite par
                                 prudence un contrôle régulier des
                                 fonctions rénales. 
                             *   la fonction glomérulaire est peu ou pas
                                 affectée chez les patients sous lithium.
                                 

                    9.4.6.2  Autre

                             Néant (aigu et chronique)

             9.4.7  Endocriniennes

                    Reconnu depuis 1967, le pouvoir goîtrigène et
                    hypothyroïdien du lithium a été rapporté avec une
                    fréquence variable (5 à 15%). L'expression clinique
                    n'est cependant pas obligatoire et l'on distingue les
                    hypothyroïdies infracliniques (les plus fréquentes),
                    le goitre euthyroïdien et les hypothyroïdies cliniques
                    avec ou sans goitre. Les examens biologiques montrent
                    en général une augmentation de la TSH ultrasensible et
                    une diminution de la T4 et du T3 test. L'arrêt du
                    traitement et/ou l'opothérapie substitutive sont alors
                    nécessaires, et la régression des troubles est
                    régulière. Le mécanisme physiopathologique de cette
                    altération de la fonction thyroïdienne est discuté;
                    il serait en partie auto-immun, avec présence très
                    irrégulière d'anticorps anti-thyroïdiens, mais un
                    effet inhibiteur direct du lithium sur la production
                    et la libération hormonale par la glande thyroïde est
                    souvent évoqué.
                    Quelques observations isolées font état de
                    thyréotoxicoses survenues au cours d'une
                    métallothérapie.
                    L'existence d'une affection thyroïdienne correctement
                    équilibrée ne constitue pas une contre-indication à un
                    traitement par le lithium.
    
                    Exceptionnellement:
                    - trouble du métabolisme des hydrates de carbone (avec
                    parfois diabète insulino-dépendant) 
                    - hyperparathyroïdisme primaire.
                    (Lazarus, 1982).

             9.4.8  Dermatologiques

                    En aigu:
                    Néant
    
                    En chronique
                    Bien que rares elles méritent d'être connues:
                    *  réactions acnéiformes, les plus fréquentes,
                       d'apparition précoce et accompagnées d'une
                       hyperkératose à l'histologie;
                    *  éruptions maculopapuleuses et prurit pouvant
                       nécessiter l'interruption du traitement;
                    *  folliculite hyperkératosique, d'apparition plus
                       tardive;
                    *  exacerbation ou apparition d'un psoriasis,
                       identique au psoariasis vulgaire, mais moins étendu
                       et moins sévère;
                    *  d'autres manifestations ont été rapportées de façon
                       isolée (purpura, ulcère cutané prétibial, alopécie,
                       prurit isolé, oedème localisé, lichen simplex,
                       stomatite lichénoïde).

             9.4.9  ORL et Ophtalmo

                    En aigu
                    Néant
    
                    En chronique
                    Une augmentation de la concentration de sel (NaCl)
                    dans les larmes, évoquée lors d'un traitement au
                    lithium, pourrait être responsable d'irritation
                    oculaire constatée en début de traitement.
                    Ont aussi été rapportés de façon très exeptionnelle:
                    nystagmus, crise oculogyre, exophtalmie et sensations
                    de vision floue.
    
                    Une sécheresse de la bouche et une sensation de soif
                    sont possibles mais rarement perçues comme
                    invalidantes par les patients; elles doivent surtout
                    faire rechercher un syndrome polyuropolydypsique (cf
                    9.4.6.).

             9.4.10 Hématologiques

                    En aigu
                    Néant
    
                    En chronique
                    *  induction d'une hyperleucocytose, en général
                       précoce et toujours supérieure à 10 000/mm3, en
                       général considérée comme bénigne et n'imposant pas

                       l'arrêt du traitement. Elle pourrait être liée à un
                       effet stimulant direct du lithium sur la
                       granulopoïèse ou à un effet indirect sur les
                       lymphocytes T supresseurs. Le lithium a d'ailleurs
                       été proposé pour prévenir les leucopénies
                       post-chimiothérapiques. Plus récemment on a suggéré
                       que la stimulation de la production granulocytaire
                       pourrait favoriser la survenue d'hémopathie maligne
                       (leucémie myéloïde aiguë ou chronique), mais aucune
                       étude épidémiologique n'est venu confirmer cette
                       hypothèse.
                    *  anémie aplastique, purpura, anémie mégaloblastique
                       ont été rapportés mais la relation causale est
                       souvent douteuse. 

             9.4.11 Immunologiques

                    En aigu
                    Néant
    
                    En chronique
                    La possibilité d'un effet immuno-stimulant du lithium
                    a été largement étudiée et il a même été proposé comme
                    adjuvant immunologique.
    
                    La mise en évidence chez certains patients d'anticorps
                    antithyroïdiens n'a pas forcément de traduction
                    clinique et le risque d'effet secondaire thyroïdien
                    apparaît finalement très faible.
                    La présence d'anticorps anti-nucléaires parfois
                    constatée ne s'est encore jamais accompagnée d'une
                    induction de novo d'un lupus systémique.

             9.4.12 Métaboliques

                    9.4.12.1 Equilibre acido-basique 

                             En aigu
                             Le lithium n'a pas d'action directe propre
                             sur l'équilibre acido-basique.
                             Les anomalies pouvant s'observer sont
                             secondaires à l'insuffisance rénale, aux
                             troubles neuromusculaires (myoclonies, coma,
                             convulsions) sources d'acidose métabolique, à
                             l'encombrement pulmonaire source
                             d'hyperventilation ou au contraire à la
                             dépression respiratoire rencontrée dans les
                             formes graves.
                             En chronique
                             Néant

                    9.4.12.2 Equilibre hydro-électrolytique

                             En aigu
                             La déplétion hydrosodée est fondamentalement
                             une cause d'intoxication mais est aussi
                             aggravée par l'intoxication une fois
                             installée (problème du « cercle vicieux »
                             rénal).
    
                             En chronique
                             *  oedèmes des membres inférieurs: rares,
                                bénins, pouvant disparaître spontanément
                                malgré la poursuite du traitement. Dans
                                tous les cas ils doivent rendre très
                                prudente l'éventuelle prescription de
                                diurétiques ou de régime désodé. Leur
                                physiopathologie est partiellement
                                expliquée par la rétention sodée constatée
                                par certains auteurs au cours du
                                traitement.
                             *  hypercalcémies avec hypermagnésémies,
                                classiquement rapportées sous lithium, en
                                fait d'incidence très faible;
                                l'association avec un hyperparathyroïdisme
                                primaire est loin d'être démontrée.
                             *  prise de poids non négligeable, l'obésité
                                constatée imposant souvent des mesures
                                diététiques soigneuses.
                             Son origine n'est vraisemblablement pas
                             univoque (effet insuline-like, rétention
                             hydrosodée, correction de l'état psychique,
                             absorption de larges quantités de boissons
                             caloriques lors d'un syndrome
                             polyuropolydypsique).

                    9.4.12.3 Autres manifestations métaboliques

                             En aigu
                             Néant
    
                             En chronique
                             Augmentation de quelques dixièmes de degré de
                             la température centrale rapportée dans
                             certaines études; l'hypersudation en début
                             de traitement semble
                             exceptionnelle.

             9.4.13 Réactions allergiques 

                    En aigu
                    Néant
    
                    En chronique
                    Le lithium ne se conduit pas comme un haptène et
                    n'induit pas de sensibilisation; il n'existe pas de
                    réaction d'hypersensibilité immédiate.
                    Pas de problème répertorié en exposition
                    professionnelle.

             9.4.14 Autres manifestations cliniques

                    En aigu
                    Néant
    
                    En chronique
                    Rhumatologiques: une ostéoporose chez les femmes
                    traitées au long cours par du lithium ne peut être
                    exclue.

             9.4.15 Risques Particuliers

                    *  Grossesse:
                    Le lithium passe le placenta à 100% et est un agent
                    tératogène connu. 
                    Il est responsable de malformations neurologiques
                    (hydrocéphalie), sensorielles (oreille externe) et
                    surtout cardiaques de pronostic sévère: communication
                    interventriculaire, coarctation aortique, atrésie
                    mitrale ou tricuspidienne, maladie de Ebstein (avec un
                    taux de 2,75% contre 0,05% dans la population
                    générale) associant anomalies de la tricuspide et du
                    coeur droit, communication interauriculaire. 
                    Le risque tératogène global est de 5 à 8 % selon les
                    auteurs.
                    Le lithium est donc contre-indiqué pendant le 1er
                    trimestre de la grossesse et il faudra instaurer une
                    contraception efficace  chez toute femme sous lithium
                    en période d'activité génitale.
                    Si il y a désir d'enfant pendant le traitement, 2
                    attitudes sont possibles:
                    - soit arrêter le lithium et le reprendre au 2ème
                      trimestre de grossesse en adaptant les doses du fait
                      des conditions hémodynamiques propres à l'état
                      gravidique,
                    - soit poursuivre le traitement, toujours avec une
                      surveillance accrue de la lithiémie (2 fois / mois),
                      en prévoyant des échographies spécialisées répétées à
                      partir de la 20ème semaine de grossesse, date où 

                      les malformations seront visibles et pourront amener 
                      à pratiquer une interruption thérapeutique de
                      grossesse.
                    En cas de poursuite du lithium jusqu'au terme, on
                    réduira les posologies de moitié 1 semaine avant
                    l'accouchement.
    
                    *  Allaitement:
                    Le lithium passe dans le lait maternel (avec un taux
                    proche de celui du sérum) et a été responsable
                    d'accidents sérieux (cf 9.4.15.3). Il est donc
                    contre-indiqué pendant l'allaitement et on préconisera
                    l'allaitement artificiel.
    
                    *  Nouveau-Né:
                    Quelques intoxications d'évolution le plus souvent
                    favorable ont été décrites chez le nouveau-né de mère
                    traitée au lithium (Flaherty & Krenzelok, 1997).
                    L'Apgar est sub-normal mais quelques heures après la
                    naissance, le tableau clinique apparait avec
                    hypotonie, abolition des réflexes, hypothermie,
                    tachypnée et cyanose, arythmie, cardiomégalie. On
                    retrouve dans certains cas un goître, le plus souvent
                    euthyroïdien et spontanément régressif.
                    (An., 1992)
    
                    *  Déficits Enzymatiques:
                    Sans objet (pas de métabolisme de l'ion
                    lithium).

        9.5  Autres

        9.6  Résumé

    10. TRAITEMENT

        10.1 Principes généraux

             *  Hospitalisation en milieu spécialisé de toute
                suspicion d'intoxication aigue ou chronique
                au lithium
             *  Arrêt du médicament s'il s'agit d'un surdosage
                chronique
             *  Dosage en urgence de la lithiémie. La lithiémie sera
                répétée toutes les 4 à 6 heures si le premier taux
                supérieur à 2 mmol/L. Il est nécessaire de répéter les
                dosages car du fait de l'absorption rapide et de la
                distribution et l'élimination lentes du lithium, les
                taux peuvent augmenter après le dosage initial
                (Bismuth et al., 1987).

             Selon le contexte (tentative de suicide), le dosage d'autres
             toxiques (psychotropes, ...) sera nécessaire.
    
             *  Maintien des fonctions vitales (traitement
                symptomatique de réanimation) qui représente
                l'essentiel de la thérapeutique 
             *  Evacuation digestive par lavage gastrique en cas
                d'ingestion massive récente (tentative de suicide)
             *  Epuration rénale (hydratation et apport de NaCl) ou
                extrarénale (hémodialyse) à discuter selon la gravité
                du tableau clinique, la lithiémie, la cinétique
                individuelle du lithium.
             (Bismuth, 2000).

        10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement
             symptomatique

             *  Monitoring cardiovasculaire systématique, mesure de
                la pression veineuse centrale (PVC) ou sonde de Swan-Ganz
                dans les formes graves du fait du risque de
                collapsus.
    
             *  Intubation et ventilation assistée en cas de coma et/ou
                encombrement bronchique important.
    
             *  Réhydratation et correction des pertes
                hydroélectrolytiques et des désordres acido-basiques.
    
             *  Anticonvulsivants (diazépam, ...) à la demande si
                nécessaire.

        10.3 Décontamination

             *  L'arrêt du traitement est la 1ère mesure à
                prendre s'il s'agit d'un surdosage chronique.
    
             *  Lavage gastrique en cas d'ingestion massive récente, au
                besoin sous intubation si l'état de conscience du malade
                le nécessite. Il peut être pratiqué jusqu'à 12 heures
                après l'ingestion.
    
             *  L'adsorption du carbonate de lithium par le charbon
                activé est nulle; son administration en fin de lavage
                est donc sans intérêt sauf en cas d'intoxication
                polymédicamenteuse.
    
             *  L'irrigation intestinale totale s'est montrée efficace
                pour prévenir l'absorption digestive du lithium en cas
                d'ingestion de doses massives (Scharman, 1997).

        10.4 Elimination

             Le traitement épurateur est, en l'absence d'antidote,
             le traitement spécifique des intoxications au lithium.
    
             *  L'hémodialyse est indiquée en cas de tableau clinique
                grave  quelle que soit la lithiémie, de lithiémie
                supérieure à 3,5 mmol/L, de troubles cardiovasculaires
                et/ou d'insuffisance rénale importante contre-indiquant
                la diurèse forcée.
             Les séances d'épuration seront répétées jusqu'à obtention
             d'une lithiémie < 1 mEq/L 6 à 8 heures après la dernière
             séance.
             La normalisation du lithium sérique sous hémodialyse ne
             signifie pas la guérison clinique du fait de l'accumulation
             intracellulaire et du relargage lent.
    
             (Jaeger et al., 1985-986; Jacobsen et al., 1987; Amidsen,
             1988; Jaeger et al., 1993; Scharman, 1997)

        10.5 Antidote

             10.5.1 Adulte

                    Aucun

             10.5.2 Enfant

                    Aucun

        10.6 Discussion du traitement

             Elle porte essentiellement sur les indications
             respectives de la diurèse forcée et de l'hémodialyse.
    
             Les circonstances d'intoxication, l'évaluation de l'état
             clinique initial, la surveillance de l'évolution et
             l'appréciation de la fonction rénale jouent un rôle majeur
             dans le choix du traitement épurateur, au même titre que le
             résultat de la lithiémie.
    
             En pratique:
    
             *   En cas de prise massive aigue (tentative de suicide), on
                 aura souvent recours à la diurèse forcée car il s'agit le
                 plus souvent de sujets jeunes à fonction rénale normale
                 et présentant une courte exposition à des taux élevés de
                 lithium, même si la lithiémie est élevée (cf 8.2.2.).
    

             *   En cas de surdosage chronique cliniquement grave (tableau
                 neurologique et hémodynamique préoccupant) et/ou
                 survenant sur un terrain à risque (sujet agé, fonction
                 rénale altérée, ...) l'hémodialyse sera toujours préférée
                 car élevant plus la clairance du lithium que la diurèse
                 forcée.
    
             (Amidsen, 1988; Scharman, 1997)

    11. CAS CLINIQUES

        11.1 Littérature

             *   Une femme de 66 ans traitée depuis 5 ans par
                 le lithium pour une psychose maniaco-depressive présente
                 à la suite d'une intervention sous anesthésie générale
                 (traumatisme du genou surinfecté) une détérioration
                 progressive de l'état de conscience, une hypertonie, des
                 fasciculations et des mouvements convulsifs. La
                 lithiémie à l'admission est à 4.4 mmol/L. Elle est
                 intubée, ventilée, et reçoit du diazépam ainsi que du
                 furosémide pour une oligurie. Des séances d'hémodialyse
                 sont pratiquées le 2ème, 3ème et 4ème jour après
                 l'admission devant l'absence d'amélioration
                 neurologique. A la fin de la 3ème séance d'hémodialyse,
                 on note une légère amélioration. Les convulsions
                 disparaissent au 4ème jour. Le retour à la conscience
                 est total le 12ème jour avec paralysie de l'avant-bras
                 droit et de la face. Elle quitte l'hôpital le 30ème
                 jour avec une persistence des mouvements extrapyramidaux
                 affectant le bras droit (Jaeger et al., 1985-1986). 
             *   Un homme est admis en état de coma avec hyperreflexie;
                 la lithiémie est à 14,6 mmol/L. Il developera un
                 collapsus cardiovasculaire, un diabète insipide et des
                 diarrhées profuses. Puis, un infarctus myocardique sur
                 coronaires saines. De nombreuses séances d'hémodialyse
                 seront nécessaires pour ramener la lithiémie à des
                 valeurs infra toxiques. Le patient guérira sans
                 séquelles après traitement symptomatique (Perrier et
                 al., 1991).

    12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

        12.1 Mesures préventives

             Un grand nombre d'intoxications et notamment par
             surdosage chronique pourraient être évitées par le respect de
             règles simples:
    

             *   respect des contre-indications, des précautions d'emploi
                 et des associations médicamenteuses à risque
                 (diurétiques) lors de la prescription,
             *   lithiémies suffisament fréquentes et dès l'apparition de
                 signes anormaux,
             *   surtout éducation sanitaire de chaque patient consistant
                 à bien lui expliquer toutes les circonstances
                 favorisantes de dépletion hydrosodée qui conduisent au
                 surdosage: 
                 - régime sans sel ou "amaigrissant" intempestif
                 - pertes excessives d'eau soit digestives lors d'une
                   gastroentérite soit par la sueur (fièvre, exposition
                   prolongée à la chaleur, sport intense répété) 

        12.2 Autres informations

    13. REFERENCES

        Amdisen A (1988) Clinical features and management of lithium
        poisoning. Med. Toxicology, 3, 18-32
    
        Anonyme. (1992) Lithium et grossesse. La Revue Prescrire, 
        12: 544
    
        Astruc B, Petit P, Abbar M (1999). Overdose with sustained-release
        lithium preparations. Eur Psychiatry, 14: 172-174 
    
        Bismuth C Ed. (2000) Toxicologie clinique, 5ème Ed, Flammarion,
        Paris
    
        Bismuth C, Baud F, Galliot M (1987) Toxicocinétique plasmatique et
        globulaire du lithium après ingestion unique. J Toxicol Clin
        Exper, 7: 171-176
    
        Dabrowski R (1982) Le point sur les mécanismes d'action présumés
        de l'ion lithium au niveau du neurone. Tempo Médical, 99:
        69-74
    
        Ellenhorn M.J., Barceloux D.G. (1988) Medical Toxicology,
        Elsevier
    
        Ferron G, Debray M, Buneaux F, Baud FJ, Scherrmann JM (1995)
        Pharmacokinetics of lithium in plasma and red blood cells in acute
        and chronic intoxicated patients. Int J Clin Pharmacol Ther, 33:
        351-355
    
        Flaherty B & Krenzelok E (1997) Neo-natal lithium toxicity as a
        result of maternal toxicity. Vet Human Toxicol, 39: 92-93
    

        Giroud J.P., Mathe G., Meyniel G. (1988) Pharmacologie Clinique,
        Bases de la Thérapeutique, 2ème édition, Expansion Scientifique
        Française
    
        Grignon S & Bruguerolle B (1996) Cerebellar lithium toxicity: a
        review of recent literature and tentative pathophysiology.
        Therapie, 51 101-106 
    
        Jacobsen D, Aasen G, Frederichsen P, Eisenga B ( 1987) Lithium
        intoxication: pharmacokinetics during and after terminated
        hemodialysis in acute intoxications. J Toxicol Clin Toxicol, 25:
        81-94
    
        Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Jaegle ML (1985-1986)
        Toxicokinetic of lithium intoxication treated by hemodialysis. J
        Toxicol Clin Toxicol, 23: 501-518
    
        Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Tritsch L, Flesch F (1993)
        When should dialysis be performed in lithium poisoning ? A kinetic
        study in 14 cases of lithium poisoning. J Toxicol Clin Toxicol, 
        31: 429-448
    
        Lazarus JH (1982) Endocrine and metabolic effects of lithium. Adv
        Drug React Ac Pois Rev, 1: 181-200
    
        Lee D & Klachko M (1996) Falsely elevated lithium levels in plasma
        samples obtained in lithium containing tubes. Clin Toxicol, 34:
        467-469
    
        Lyskowski J., Nasrallah H.A., Dunner F.J., Bucher K. (1982) A
        longitudinal survey of side effects in a lithium clinic.
        J.Clin.Psychiatry, 43, 7: 284-286.
    
        Mateer J.R., Clark M.R. (1982) Lithium toxicity with rarely
        reported ECG manifestations. Ann. of Emerg. Med., 11, 4:
        208-12
    
        McCarty JD, Carter SP, Fletcher MJ, Reape MJ (1994) Study of
        lithium absorption by users of spas treated with lithium ion. Hum
        Exper Toxicol, 13: 315-319)
    
        Morel C, Reynier M, Falcy M, Protois JC (1983) Lithium et composés
        minéraux. Cahiers de notes documentaires, 111, 293
    
        Nielsen-Kufsk F., Amdisen A. (1979) Analysis of the
        pharmacokinetics of lithium in Man. Eur.J.Clin.Pharmacol., 16:
        271-277
    
        Okusa MD & Crystal LJ (1994) Clinical manifestations and
        management of acute lithium intoxication. Am J Med, 97:
        383-389
    

        Perrier A, Martin PY, Favre H, Muller AF, Urban P, Chevrolet JC
        (1991) Very severe self-poisoning lithium carbonate intoxication
        causing a myocardial infarction. Chest, 100: 863-865
    
        Reynolds JEF (1996) Martindale The Extra Pharmacopoeia, 31 Ed, The
        Pharmaceutical Press, London
    
        Robaglia J.L., Jouglard J. (1976) Les effets indésirables du
        lithium. Collection "Médecine Légale et de Toxicologie Médicale",
        Masson, Paris.
    
        Roy M, Stip E, Black DN, Lew V, Langlois R (1999) Séquelles
        neurologiques secondaires à une intoxication aiguë au lithium. Can
        J Psychiatry, 44: 671-679
    
        Sansone M.E., Ziegler D.K. (1985) Lithium toxicity: a review of
        neurologic complications. Clin. Neuropharmacol., 8: 242-48
    
        Scharman E (1997) Methods used to decrease lithium absorption or
        enhance elimination. Clin Toxicol, 35: 601-608
    
        Von Hartitzsch B, Hoenich N, Leigh R (1972) Permanent neurological
        sequelae despite haemodialysis for lithium intoxication. BMJ, 4:
        757-759
    
        Windholz M (1983) The Merck Index: an encyclopedia of chemicals,
        drugs and biologicals. 10 Ed, Merck and Co, Rahway, NJ

    14. AUTEURS

        Berthaud S., Chareyre S., Descotes J., Frantz P., Guerrier
        F., Méram D., Pulce C., Sapori J.M., Testud F., Vial T.
    
        Centre Anti-Poisons de Lyon
        Hopital E. Herriot, place d'Arsonval
        69437 LYON Cédex 03
        1989
    
        Mise à jour: MO Rambourg Schepens, septembre 2000
    
        Peer review: INTOX 12 Meeting, Erfurt, Germany, 7 - 11, 2000
        Drs. Monique Mathieu-Nolf, Lyse Lefebvre, Albert Nantel
    

See Also:
        Lithium carbonate (CHEMINFO)