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Dextropropoxyphene

1. NOM
   1.1 Nom
   1.2 Classe
   1.3 Synonymes
   1.4 Identification
      1.4.1 Numéro CAS
      1.4.2 Autres numéros
   1.5 Principaux noms commerciaux
   1.6 Principaux fabricants/distributeurs
2. RESUME
   2.1 Principaux risques et organes cibles
   2.2 Résumé des effets cliniques
   2.3 Diagnostic
   2.4 Premiers gestes et principes du traitement
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
   3.1 Origine de la substance
   3.2 Structure chimique
   3.3 Propriétés physiques
      3.3.1 Couleur
      3.3.2 Forme
      3.3.3 Description
   3.4 Autres caractéristiques.
      3.4.1 Durée de conservation
      3.4.2 Condition de stockage
4. UTILISATIONS
   4.1 Indications
      4.1.1 Indications
      4.1.2 Description
   4.2 Posologies
      4.2.1 Adultes
      4.2.2 Enfants
   4.3 Contre-indications
5. VOIES D'ENTREE
   5.1 Orale
   5.2 Inhalation
   5.3 Cutanée
   5.4 Oculaire
   5.5 Parentérale
   5.6 Autres
6. CINETIQUE
   6.1 Absorption
   6.2 Distribution
   6.3 Demi-vie
   6.4 Métabolisme
   6.5 Elimination
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
   7.1 Mode d'action
      7.1.1 Toxicodynamique
      7.1.2 Pharmacodynamique
   7.2 Toxicité
      7.2.1 Chez l'homme
         7.2.1.1 Adultes
         7.2.1.2 Enfants
      7.2.2 Chez l'animal
      7.2.3 In vitro
   7.3 Carcinogénicité
   7.4 Tératogénicité
   7.5 Mutagénicité
   7.6 Interactions
   7.7 Principaux effets secondaires
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
   8.1 Echantillonnage
      8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
         8.1.1.1 Analyses toxicologiques
         8.1.1.2 Analyses biomedicales
         8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.1.4 Analyses hématologiques
         8.1.1.5 Autres analyses (non spécifiées)
      8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire
         8.1.2.1 Analyses toxicologiques
         8.1.2.2 Analyses biomedicales
         8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.2.4 Analyses hématologiques
         8.1.2.5 Autres analyses (non spécifiées)
      8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
         8.1.3.1 Analyses toxicologiques
         8.1.3.2 Analyses biomédicales
         8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.3.4 Analyses hématologiques
         8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées)
   8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
      8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons
         8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
      8.2.2 Test(s) sur les spécimens biologiques
         8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
         8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s)
      8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques
   8.3 Examens biomédicaux et interprétation
      8.3.1 Analyse biochimique
         8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
         8.3.1.2 Urine
         8.3.1.3 Autres liquides
      8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel
      8.3.3 Analyses hématologiques
      8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
   8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation
   8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens
   8.6 References
9. EFFETS CLINIQUES
   9.1 Intoxication aiguë
      9.1.1 Par ingestion
      9.1.2 Par inhalation
      9.1.3 Par exposition cutanée
      9.1.4 Par contact oculaire
      9.1.5 Par voie parentérale
      9.1.6 Autres
   9.2 Intoxication chronique
      9.2.1 Par ingestion
      9.2.2 Par inhalation
      9.2.3 Exposition cutanée
      9.2.4 Contact oculaire
      9.2.5 Voie parentérale
      9.2.6 Autre
   9.3 Evolution, pronostic, cause du décès
   9.4 Description analytique des effets cliniques
      9.4.1 Cardiovasculaires
      9.4.2 Respiratoires
      9.4.3 Neurologique
         9.4.3.1 Système Nerveux Central
         9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
         9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
         9.4.3.4 Muscles squelettiques et muscles lisses
      9.4.4 Gastro-intestinaux
      9.4.5 Hépatiques
      9.4.6 Urinaires
         9.4.6.1 Rénal
         9.4.6.2 Autre
      9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
      9.4.8 Dermatologiques
      9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge: effets locaux
      9.4.10 Hématologiques
      9.4.11 Immunologiques
      9.4.12 Métaboliques
         9.4.12.1 Troubles acido-basiques
         9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
         9.4.12.3 Autres
      9.4.13 Réactions allergiques
      9.4.14 Autres effets cliniques
      9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement, déficits enzymatiques
   9.5 Autres
   9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
   10.1 Principes généraux
   10.2 Traitement général, symptomatique et spécifique
   10.3 Décontamination
   10.4 Elimination
   10.5 Traitement antidotique
      10.5.1 Adultes
      10.5.2 Enfants
   10.6 Discussions des modalités thérapeutiques
11. CAS DE LA LITTERATURE
   11.1 Cas cliniques de la littérature
12. INFORMATION SUPPLEMENTAIRE
   12.1 Mesures de prévention particulières
   12.2 Autres
13. REFERENCES
14. AUTEURS, LECTEURS, DATE, ADRESSES COMPLETES




    Dextropropoxyphène

    International Programme on Chemical Safety
    Poisons Information Monograph 442
    Pharmaceutical


    1.  NOM

        1.1  Nom

             Dextropropoxyphène

        1.2  Classe

             Code ATC: N02AC04
             Système nerveux, analgésiques,
             morphiniques,
             dérivés de la diphénylpropylamine

        1.3  Synonymes

             - dextropropoxyphène: d-propoxyphène,
             propoxyphène
             - chlorhydrate de dextropropoxyphène:
             propoxyphène hydrochloride
             - napsylate de dextropropoxyphène: d.napsilate,
             propoxyphène napsylate,
             dextropropoxyphène naphtalene-2-sulfonate

        1.4  Identification

             1.4.1  Numéro CAS

                    Dextropropoxyphène 469-62-5

             1.4.2  Autres numéros

                    Autres numéros CAS:
                    Chlorhydrate de dextropropoxyphène 1639-60-7
                    Dextropropoxyphène napsylate anhydre 17140-78-2
                    Dextropropoxyphène napsylate monohydraté 26570-10-5
                    (Clarke, 1986; Reynolds, 1989)

        1.5  Principaux noms commerciaux

             Doloxene; Depronal; Darvon N; Antalvic; Di-Antalvic;
             Propofan; Distalgic; Distalgesic.

        1.6  Principaux fabricants/distributeurs

             Dista; Houdé;  Lepetit; Lilly.


    2.  RESUME

        2.1  Principaux risques et organes cibles

             Le dextropropoxyphène est un analgésique d'action
             centrale, utilisé dans le traitement des douleurs d'intensité
             modérée. C'est un dérivé synthétique de la morphine,
             agoniste/antagoniste, qui peut entraîner, en utilisation
             prolongée, une dépendance psychique et physique, une
             tolérance médicamenteuse et, à l'arrêt brutal, des symptômes
             de sevrage. Les principaux organes-cibles sont: le coeur
             (troubles du rythme, choc cardiogénique et arrêt cardiaque)
             et le système nerveux central (convulsions, troubles de la
             conscience, dépression respiratoire).

        2.2  Résumé des effets cliniques

             Il faut distinguer les différentes utilisations:
             - Aux doses thérapeutiques: les effets indésirables sont
             relativement bénins et se limitent à une somnolence, des
             vertiges, des nausées ou des vomissements. Une constipation,
             des céphalées, une euphorie ou des troubles visuels peuvent
             aussi survenir.  Quelques cas d'hépatite ont été décrits et
             plus rarement des hypoglycémies.
             - En usage prolongé: le dextropropoxyphène utilisé par voie
             rectale peut entraîner des lésions anales ulcéro-nécrosantes
             et sténosantes. Il existe un risque de dépendance au
             dextropropoxyphène.
             - L'intoxication aiguë est caractérisée par des troubles de
             la conscience pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma.
             On observe également des nausées, des vomissements, des
             douleurs abdominales ainsi qu'un myosis, des convulsions, un
             délire et une dépression respiratoire pouvant aller de la
             dyspnée avec cyanose à l'apnée. La mort peut également
             survenir par troubles cardiaques entraînant un collapsus et
             un arrêt cardio-respiratoire.

        2.3  Diagnostic

             L'association troubles de la conscience + myosis +
             troubles respiratoires doit faire évoquer une intoxication de
             type morphinique, et entre autres le dextropropoxyphène.
             Le meilleur dosage du dextropropoxyphène et du
             norpropoxyphène est obtenu sur les urines par
             immuno-enzymologie. En pratique clinique, il est peu utilisé
             car les résultats ne reflètent pas les risques de mortalité
             ou de morbidité, lors d'une intoxication aiguë.
             Les examens biologiques sont guidés par la clinique.


        2.4  Premiers gestes et principes du traitement

             Conduite à tenir devant une intoxication aiguë:
             - Libération des voies aériennes supérieures
             - Traitement de la dépression respiratoire:
                    Oxygénothérapie au masque ou après intubation,
                    Naloxone: c'est l'antidote de choix, antagoniste pur
                    sans effet pharmacologique propre.
             - Surveillance sur cardioscope et traitement des troubles du
             rythme.
             - Lavage gastrique si ingestion et en l'absence de
             contre-indications.
             - Traitement des complications:
                    collapsus vasoplégique
                    choc cardiogénique
                    diazépam si convulsions
                    intubation et assistance ventilatoire si détresse
                    respiratoire.

    3.  PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

        3.1  Origine de la substance

             Dérivé synthétique de la morphine, obtenu par
             cristallisation dans le méthanol et l'acétate d'éthyle. On
             obtient quatre stéréoisomères, dont seul le dérivé
             a-racémique a une activité thérapeutique: le
             dextropropoxyphène a une activité analgésique, la forme
             lévogyre semble avoir une activité antitussive (Miller et
             al., 1970; Windholz, 1983; Giroud, 1988).

        3.2  Structure chimique

             Formule brute:
    
             Dextropropoxyphène-base: C22H29NO2
             Dextropropoxyphène Chlorhydrate: C22H29NO2, HCl
             Dextropropoxyphène Napsylate: C32H37NO5S H2O
    
             Poids moléculaire du propoxyphène-base: 339,48
             Poids moléculaire du chlorhydrate: 375,9
             Poids moléculaire du napsylate: 565,7.
    
             Nom chimique:
             Pour le propoxyphène:
             a-[2-(diméthylamino)-1-méthyl-éthyl]-a-phénylbenzènéthanol
             propanoate;
             a-d-4-diméthyl-amino-3-méthyl-1,2-diphényl-2-butanol
             propionate;
             (+)-1,2-diphényl-2-propionoxy-3-méthyl-4-diméthylamino-butane
             (+)-4-diméthylamino-1,
             2-diphényl-3-méthyl-2-propionyloxy-butane;
    

             Pour les sels de dextropropoxyphène:
             Chlorhydrate:
             (1S,2R)-1-benzyl-3-diméthylamino-2-méthyl-1-phénylpropyl
             propionate
             Napsylate:
             Dextropropoxyphène naphtalène-2-sulphonate monohydrate.

        3.3  Propriétés physiques

             3.3.1  Couleur

                    Blanche ou jaune pâle (Dextropropoxyphène-base)

             3.3.2  Forme

                    poudre (Dextropropoxyphène-base)

             3.3.3  Description

                    Couleur:
                    Chlorhydrate de dextropropoxyphène: blanche
                    Napsylate de dextropropoxyphène: blanche
    
                    Forme:
                    Chlorhydrate de dextropropoxyphène: cristaux
                    Napsylate de dextropropoxyphène: poudre
    
                    Dextropropoxyphène:
                    Solubilité: une part dans 0,3 part d'eau, une part
                    dans 1,5 part d'alcool, une part dans 0,6 part de
                    chloroforme.
                    Soluble dans l'acétone, pratiquement insoluble dans
                    l'éther et le benzène.
    
                    Chlorhydrate de dextropropoxyohène:
                    Solubilité: une part dans 0,3 part d'eau, une part
                    dans 1,5 part d'alcool, une part dans 0,6 part de
                    chloroforme.
                    Soluble dans l'acétone.
                    Pratiquement insoluble dans le benzène et l'éther.
    
                    Napsylate de dextropropoxyphène:
                    Solubilité: une part dans 13 à 15 parts d'alcool, une
                    part dans 3 à 10 parts de chloroforme.
                    Soluble dans l'acétone et l'alcool méthylique.
                    Pratiquement insoluble dans l'eau.
                    Le napsylate est moins soluble dans l'eau que le
                    chlorydrate.
                    Point de fusion: 163-168,5°C (chlorydrate) et
                    158-165°C (napsylate).
                    Point d'ébullition: 75-76°C (propoxyphène).
    

                    (Windholz, 1983; Clarke, 1986; Reynolds, 1989).

        3.4  Autres caractéristiques.

             3.4.1  Durée de conservation

                    Elle est de trois ans (Houdé laboratoire, 1987).

             3.4.2  Condition de stockage

                    Stocker le produit dans des containers étanches
                    (Reynolds, 1989).

    4.  UTILISATIONS

        4.1  Indications

             4.1.1  Indications

             4.1.2  Description

                    Le dextropropoxyphène est un antalgique
                    d'action centrale, utilisé dans le traitement des
                    douleurs d'intensité modérée.
                    Il n'a pas de propriétés antithermiques,
                    tranquillisantes, psychotoniques  ou
                    anti-inflammatoires.
                    Il est souvent associé aux analgésiques antipyrétiques
                    et autres anti-inflammatoires avec lesquels il agit en
                    synergie comme l'acide acétyl salicylique ou le
                    paracétamol, mais l'intérêt de ces associations est
                    controversé.
                    Ce produit peut entraîner une pharmaco-dépendance:
                    c'est un dérivé synthétique de la morphine,
                    agoniste/antagoniste. Le risque de voir apparaître une
                    dépendance physique et psychique, une tolérance
                    médicamenteuse et des symptômes de sevrage, est
                    faible, mais l'emploi prolongé doit être évité.
    
                    Il est également utilisé en alternance avec la
                    méthadone pour le traitement des héroïnomanes.
                    (Barclay, 1979; Wall et al., 1980; Dorvault, 1987;
                    Ellenhorn & Barceloux, 1988; Giroud, 1988; Hartman et
                    al, 1988; Reynolds, 1989).

        4.2  Posologies

             4.2.1  Adultes

                    En France, la posologie usuelle du chlorhydrate
                    de dextropropoxyphène est de 74 mg/j à 325 mg/j, en 3
                    à 4 prises selon les spécialités. Elle est à adapter
                    en cas d'insuffisance rénale: il faut diminuer les

                    doses de 25% si la clairance de la créatinine est
                    inférieure à 10 mL/mn.
                    La dose thérapeutique du napsylate est de 300 à 400
                    mg/jour, en 3 à 4 fois.
                    Dans le cas des sevrages, la posologie moyenne du
                    dextropropoxyphène napsylate est d'environ 800 à 1200
                    mg/j en 2 à 4 prises, la posologie de départ étant de
                    200 à 400 mg/j (Tennant, 1973b; Lasagna, 1976; Clarke,
                    1986; Ellenhorn & Barceloux, 1988; Baselt, 1989;
                    Reynolds, 1989; Vidal, 1991)

             4.2.2  Enfants

                    Le dextropropoxyphène est contre-indiqué chez
                    les enfants de moins de 15 ans.

        4.3  Contre-indications

             Le dextropropoxyphène est contre-indiqué:
             - en cas d'allaitement,
             - chez les femmes enceintes: il existe un risque de syndrome
             de sevrage chez les nouveaux-nés dont la mère a pris du
             dextropropoxyphène pendant le dernier trimestre de sa
             grossesse,
             - chez les enfants de moins de 15 ans,
             - en cas d'insuffisance respiratoire, syndrome abdominal aigu
             d'étiologie non connue, insuffisance hépato-cellulaire grave,
             traumatisme crânien et hypertension intra-crânienne, état
             convulsif, intoxication éthylique aiguë et délirium
             tremens,
             Il est à éviter chez des patients traités par des
             antidépresseurs, des tranquillisants ou tout médicament
             dépresseur du système nerveux central. Il est contre-indiqué
             en cas de traitement par les IMAO.
    
             Précautions d'emploi
             - Il y a un risque de somnolence chez les conducteurs de
             véhicules et les utilisateurs d'engins.
             - La prise d'alcool est déconseillée.
             - L'usage prolongé à fortes doses est à éviter: il y a un
             risque de pharmacodépendance. En cas d'utilisation de la
             forme suppositoire, le traitement ne doit pas dépasser dix
             jours.
             - C'est un produit dangereux en cas de porphyrie aiguë
    
             (Naveau, 1982; Dorvault, 1987; Saulnier & Maurain, 1987;
             Reynolds, 1989; Rotenberg et al., 1988; Vidal, 1991).


    5.  VOIES D'ENTREE

        5.1  Orale

             Utilisée en thérapeutique et lors d'intoxications aiguës
             ou chroniques.

        5.2  Inhalation

             Pas de données disponibles.

        5.3  Cutanée

             Pas de données disponibles.

        5.4  Oculaire

             Pas de données disponibles.

        5.5  Parentérale

             Utilisée en thérapeutique dans certains pays, c'est
             aussi la voie utilisée par les toxicomanes.

        5.6  Autres

             La voie rectale peut être utilisée en thérapeutique et
             lors d'intoxications chroniques.

    6.  CINETIQUE

        6.1  Absorption

             Par voie orale, la résorption du dextropropoxyphène est
             rapide et complète. Il subit une transformation au niveau
             hépatique et accessoirement intestinal. Effet de premier
             passage hépatique important.

             Le pic plasmatique est atteint 1 à 2 heures après
             l'absorption. Seulement 30 à 70% de la dose ingérée passent
             dans le sang sous forme inchangée (Verebely & Inturissi,
             1974; Gram, 1979; Lawson & Northridge, 1987; Ellenhorn &
             Barceloux, 1988; Goodman & Gilman, 1990; Reynolds, 1989).

        6.2  Distribution

             Le dextropropoxyphène diffuse dans tous les tissus: il
             est distribué rapidement dans les poumons, le foie, le
             cerveau et les reins. Il passe la barrière placentaire. On le
             retrouve dans le lait maternel.
    

             Il est très soluble dans les lipides et a un tropisme pour
             les tissus graisseux.  Lors des décès par dextropropoxyphène,
             les concentrations  sont de 10 à 40 fois plus élevées dans le
             foie et les poumons que dans le sang.
    
             Le volume de distribution est de 16 l/kg. La fixation
             protéique est d'environ 80%.
             (Sturner & Garriott, 1973; Gustafson & Gustafson., 1976; Mac
             Bay, 1976; Quillian & Dunn, 1976; Carson & Carson, 1977;
             Clarke, 1986; Dreisbach, 1987; Lawson & Northridge, 1987).
             Concentration thérapeutique 50 mg/mL ou plus. Pic plasmatique
             après une dose de 65 mg: 50-120 mg/mL (AHFS, 1992). Cycle
             enterohépatique probable pour norpropoxyphène et
             propoxyphène: l'administration de doses répétées de charbon
             accélère l'élimination chez le volontaire sain (Harkkainen,
             1985).

        6.3  Demi-vie

             Pour le dextropropoxyphène la demi-vie est de 8 à 24
             heures, avec une moyenne de 15 heures.
             Pour le norpropoxyphène la demi-vie est de 24 à 34 heures,
             avec une moyenne de 27 heures (Dreisbach, 1987; Lawson &
             Northridge, 1987; Ellenhorn & Barceloux, 1988; Baselt, 1989;
             Goodman & Gilman, 1990; Magistretti, 1989; Reynolds, 1989).
             Lors de l'intoxication aiguë, il y a accumulation du produit
             et la demi-vie est prolongée, par inhibition du métabolisme
             d'oxydation (Gram, 1979; Lawson & Northridge, 1987).

        6.4  Métabolisme

             Il est métabolisé dans le foie, par une réaction
             oxydative, en dérivés N-déméthylés dont le principal est le
             norpropoxyphène. Il y a deux autres voies de métabolisme:
             hydroxylation et hydrolyse suivies éventuellement par une
             glycuro-conjugaison, qui aboutissent à la formation de
             métabolites hydrosolubles.
             Après administration répétée, les taux plasmatiques du
             norpropoxyphène augmentent et il est éliminé plus lentement:
             son accumulation est responsable des effets toxiques
             observés. Le pic plasmatique du norpropoxyphène est obtenu
             trente minutes après celui du propoxyphène et est deux fois
             et demi plus élevé. Si les taux sont similaires, il s'agit
             probablement d'une intoxication aiguë.
             (Lee et al., 1959; McMahon et al., 1973; Verebely &
             Inturissi, 1974; Gram, 1979; Ellenhorn & Barceloux, 1988;
             Giroud, 1988; Baselt, 1989; Hartman et al., 1988; Reynolds,
             1989; Goodman & Gilman, 1990).


        6.5  Elimination

             Elle se fait par voie urinaire, surtout, sous forme
             métabolisée; moins de 10% est retrouvé inchangé dans les
             urines.
             En 24 heures, environ 35% de la dose est éliminé dans les
             urines dont 13% de norpropoxyphène et 5% sous forme
             inchangée. Au total 60 à 70% de la dose est excrété en 5
             jours, et environ 18% est éliminé dans les selles pendant la
             même période.
             La clairance plasmatique est de 15 mL/mn/kg.
             La prise répétée et prolongée de dextropropoxyphène entraîne
             une diminution d'environ 50% de la clairance totale
             d'élimination de la molécule et de son métabolite (Clarke,
             1986; Ellenhorn & Barceloux, 1988; Giroud, 1988).

    7.  PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE

        7.1  Mode d'action

             7.1.1  Toxicodynamique

                    Le dextropropoxyphène occupe les sites d'action
                    des récepteurs µ opioides avec une fixation moins
                    sélective que la morphine. Il produit ainsi une action
                    analgésique et des effets sur le système nerveux
                    central semblables aux opiacés (Ellenhorn & Barceloux,
                    1988; Goodman & Gilman, 1990).
                    Par voie rectale, le dextropropoxyphène aurait un rôle
                    direct dans le mécanisme de toxicité locale:
                    irritation par modification de l'élastine qui conduit
                    à l'apparition de vastes ulcérations à évolution
                    scléreuse.
                    Un éventuel mécanisme allergique dont témoigne
                    l'hyperéosinophilie sanguine et tissulaire pourrait
                    également être en cause (Laplanche et al., 1984;
                    Vincens et al., 1982).
                    Dans de rares cas:
                    - des hépatites par association du dextropropoxyphène
                    avec le paracétamol: un mécanisme allergique semble
                    être en cause.
                    (Bessard et al., 1978; Giroud, 1988).
                    - des hypoglycémies (association dextropropoxyphène et
                    paracétamol): il s'agirait d'un blocage de la
                    glycogénolyse hépatique, sans hyperinsulinisme. Ces
                    cas ont été décrits chez des sujets insuffisants
                    rénaux, ou traités par hypoglycémiants, ou à la suite
                    d'un jeûne (Leuzinger et al., 1978; Blaison et al.,
                    1991; Blaison et al., 1992).
                    A doses massives, le dextropropoxyphène et le
                    norpropoxyphène ont la même action cardiotoxique. Leur
                    activité stabilisatrice de membrane est responsable de
                    l'effet dépresseur sur le coeur: ils ralentissent le

                    rythme et la conduction cardiaque et raccourcissent
                    les durées du potentiel d'action et de la période
                    réfractaire (Schou et al., 1978; Giroud, 1988;
                    Reynolds, 1989).
                    En traitement prolongé, le dextropropoxyphène entraîne
                    une pharmaco-dépendance similaire aux autres opiacés:
                    accoutumance, dépendances physique et psychique,
                    symptômes de sevrage (Barclay, 1979; Laplanche et al.,
                    1984; Marteau et al., 1990; Tennant, 1973a).
                    En cas de toxicomanie et d'injection du produit par
                    voie intraveineuse, le dextropropoxyphène a un effet
                    irritant local sur les vaisseaux et les tissus
                    (Tennant, 1973a).
                    Lors d'une intoxication aiguë, Mac Carthy & Keeman
                    (1964) ont décrit également un syndrome similaire à un
                    diabète insipide avec hypernatrémie, dont le mécanisme
                    n'est pas connu: inhibition de l'action de l'hormone
                    antidiurétique (ADH) dans les tubules rénaux ou
                    diminution de sa synthèse (Bower et al., 1965).

             7.1.2  Pharmacodynamique

                    - 100 mg de d-napsylate seraient équivalent à
                    65 mg de d-chlorhydrate (Reynolds, 1989).
                    - A doses thérapeutiques
                    L'action du dextropropoxyphène serait de 5 à 10 fois
                    plus faible que celle de la morphine, un peu plus
                    faible que la codéine.
                    90 à 120 mg de dextropropoxyphène per os ont le même
                    effet analgésique que 60 mg de codéine ou 600 mg
                    d'aspirine, l'incidence de ses effets secondaires
                    hormis les vomissements et la somnolence étant très
                    réduite (Giroud, 1988; Goodman & Gilman, 1990).
                    - Dans le cas des toxicomanies
                    1200 mg de dextropropoxyphène correspondent à 20-25 mg
                    de morphine.
                    Pour 50 à 300 mg de dextropropoxyphène il existe peu
                    d'effets de dépendance.
                    Pour 355 à 650 mg de dextropropoxyphène per os ou 260
                    mg en intraveineux, les effets subjectifs sont ceux
                    obtenus par la cocaïne ou l'héroïne (Miller et al.,
                    1970; Tennant, 1973b; Ellenhorn & Barceloux, 1988).
                    - Utilisé au cours du sevrage de la morphine, 800 mg/j
                    de dextropropoxyphène supprime partiellement les
                    symptômes du sevrage. Son association avec la codéine
                    entraîne une meilleure efficacité et une diminution de
                    l'intensité des symptômes.


        7.2  Toxicité

             7.2.1  Chez l'homme

                    7.2.1.1  Adultes

                             Les doses toxiques sont variables
                             selon les sujets: les toxicomanes peuvent
                             ingérer des doses dix fois plus importantes
                             que les sujets non toxicomanes avant de
                             présenter des symptômes (MacBay, 1976;
                             Clarke, 1988).
    
                             Les doses toxiques suivantes, par voie orale,
                             concernent les sujets non toxicomanes:
                             - A partir de 100 mg: nausées, vomissements,
                             vertiges, hallucinations, délire, troubles de
                             l'élocution.
                             - A partir de 500 mg: dose toxique pouvant
                             provoquer euphorie, convulsions et parfois
                             coma.
                             (Clarke, 1986; Bismuth, 1987; Ellenhorn &
                             Barceloux, 1988).
                             - A partir de 750 mg pour le chlorhydrate et
                             de 1150 mg pour le napsylate: dose létale,
                             s'il est associé à de l'alcool ou à un autre
                             dépresseur du système nerveux central.
                             - Pour des doses de 900 à 1300 mg: risque de
                             décès par arrêt cardio-respiratoire
                             (Ellenhorn & Barceloux, 1988).
                             - Par voie intraveineuse, les symptômes
                             d'intoxication aiguë sont décrits à partir de
                             390 mg.

                    7.2.1.2  Enfants

                             Dose toxique: 5 mg/kg (Bismuth, 1987).

             7.2.2  Chez l'animal

                    Chlorhydrate de dextropropoxyphène:
    
                    Voie           Souris        Rat
    
                    DL 50 IV        28 mg/kg      15 mg/kg
                    DL 50 Ip       111 mg/kg      58 mg/kg
                    DL 50 SC       211 mg/kg     134 mg/kg
                    DL 50 per os   282 mg/kg     230 mg/kg
    
                    (Windholz, 1983).
    

                    Pour le napsylate de dextropropoxyphène, la DL 50 chez
                    le rat par voie orale est de 990 mg/kg. (Windholz,
                    1983).
    
                    En cas d'intoxication aiguë, la dépression
                    respiratoire est la cause de la mort chez les animaux
                    de laboratoire. Chez le rat, on retrouve la même
                    concentration de dextropropoxyphène dans le cerveau et
                    dans le plasma. La concentration dans le cerveau est
                    corrélée à l'intensité de la réponse et à la durée
                    d'action de la drogue (Gustafson & Gustafson, 1976).
    
                    Krantz et al. (1985) décrivent les effets inotrope
                    négatif et chronotrope positif, de vasodilatation
                    coronaire et périphérique chez des cochons, endormis
                    avec du pentobarbital et chez lesquels on a injecté du
                    dextropropoxyphène par voie intraveineuse.

             7.2.3  In vitro

                    Bower et al. (1965) étudient le mécanisme de la
                    polyurie induite par le dextropropoxyphène.

        7.3  Carcinogénicité

             Pas de données disponibles.

        7.4  Tératogénicité

             Pas de tératogénicité chez l'animal.
             Un seul cas de malformations décrit dans l'espèce humaine
             mais la patiente avait pris également de la
             diphénylhydantoïne pendant sa grossesse.
             (Barrow & Souder, 1971; Saulnier & Maurain, 1987; Shepard,
             1986).

        7.5  Mutagénicité

             Pas de données disponibles.

        7.6  Interactions

             Le dextropropoxyphène interagit avec un très grand
             nombre de produits; il inhibe le métabolisme hépatique de
             certains médicaments.
             - Il augmente les effets de l'amantadine, de
             l'aminogluthétimide, des antidépresseurs tricycliques et
             apparentés, des antihypertenseurs vasodilatateurs, des
             benzodiazépines, du bépridil, des béta-bloquants par voies
             intraveineuse et orale, de la bromocriptine et apparentés, de
             la carbamazépine, de la ciclétanine, du diazoxyde, du
             diltiazem, des diurétiques et apparentés, de l'hydralazine,
             des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, des inhibiteurs de

             l'enzyme de conversion, de la lévodopa, de la lidocaïne et
             apparentés, de la méthyldopa, du minoxidil par voie orale, de
             la nifédipine et apparentés, du nitroprussiate, de la
             perhexiline, de la phénytoïne, de la procaïnamide ou dérivés,
             de la quinidine et dérivés, du vérapamil, de la
             warfarine.
             (Ellenhorn & Barceloux, 1988; Garlot et al., 1991; Reynolds,
             1988).
    
             Les effets toxiques du dextropropoxyphène sont augmentés
             (détresse respiratoire) s'il y a ingestion associée d'alcool
             ou d'agents sédatifs comme les barbituriques, les
             antihistaminiques ou les benzodiazépines (Auzépy, 1990;
             Ellenhorn & Barceloux, 1988; Goodman, 1990; Garlot et al.,
             1991). En effet l'éthanol entraîne une diminution de la
             biotransformation du dextropropoxyphène lors du premier
             passage hépatique, et en cas de cirrhose hépatique, les taux
             plasmatiques sont plus élevés (Young, 1983; Lawson &
             Northridge, 1987; Reynolds, 1989).
    
             - En association avec le disulfiram il a été décrit des
             hallucinations. (Ellenhorn & Barceloux, 1988).
    
             - Il agit en synergie avec les analgésiques antipyrétiques,
             notamment avec le paracétamol et cette association a été à
             l'origine de quelques cas d'hypoglycémie (Leuzinger et al.,
             1978; Giroud, 1988; Blaison et al., 1992).
    
             - Il faut surveiller son association avec la nicotine et
             l'oxaflozane qui augmentent ses effets. (Garlot et al.,
             1991).

        7.7  Principaux effets secondaires

             En utilisation conforme à la prescription, le
             dextropropoxyphène entraîne des effets secondaires modérés
             identiques à ceux de la codéine, en particulier
             gastro-intestinaux: nausées, anorexie, constipation, douleurs
             abdominales, vomissements  (Barclay, 1979).
             Il a été également décrit: une asthénie, des vertiges, des
             troubles neuropsychiques, une insomnie, une somnolence, des
             rashs divers, des céphalées, une euphorie, des troubles de la
             vision, des vertiges, une désorientation et une anxiété.
             (Miller et al., 1970; Barclay, 1979; Imbs & Welsch, 1982a;
             Dreisbach, 1987; Giroud, 1988; Reynolds, 1989; Goodman &
             Gilman, 1990).
             Plus rarement:
             - Le dextropropoxyphène potentialiserait une insuffisance
             rénale par son action anti-diurétique (Giroud, 1988).
             - Il a été décrit, depuis 1971, des cas d'hépatites
             cholestatiques ou mixtes et une insuffisance hépatique (Lee &
             Rees, 1977; Reynolds, 1989).

             - Leuzinger et al. (1978) et Laurent et al. (1991) rapportent
             deux cas d'hypoglycémie induite par un traitement associant
             dextropropoxyphène et paracétamol.
             - Des cas de surdité ont été rapportés avec le
             dextropropoxyphène lors d'un surdosage thérapeutique (Harell
             et al., 1978; Ramsay, 1991)
             - Le dextropropoxyphène peut également entraîner des
             hémolyses lors de surdosage ou chez des sujets susceptibles
             de faire des hémolyses. (Fulton & Mc Gonigal, 1989).
             - A doses importantes, il y a disparition des effets
             psychodysleptiques (Imbs & Welsch, 1982b) et l'usage prolongé
             du produit entraîne une pharmacodépendance.
             - Lors d'utilisation prolongée de suppositoires, le
             dextropropoxyphène peut également provoquer des lésions
             rectales non spécifiques (Rotenberg et al., 1988).

    8.  ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES

        8.1  Echantillonnage

             8.1.1  Prélèvement de spécimens et d'échantillons

                    8.1.1.1  Analyses toxicologiques

                             Le dextropropoxyphène est dosable
                             dans le sang, les urines, le liquide
                             gastrique et dans certains tissus après
                             extraction.

                    8.1.1.2  Analyses biomedicales

                             En fonction des données cliniques.

                    8.1.1.3  Analyse des gaz du sang artériel

                             En fonction des données cliniques.

                    8.1.1.4  Analyses hématologiques

                             En fonction des données cliniques.

                    8.1.1.5  Autres analyses (non spécifiées)

             8.1.2  Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.2.1  Analyses toxicologiques

                             48 heures à + 4°C et au delà congélation.

                    8.1.2.2  Analyses biomedicales


                    8.1.2.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.2.4  Analyses hématologiques

                    8.1.2.5  Autres analyses (non spécifiées)

             8.1.3  Transport des spécimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.3.1  Analyses toxicologiques

                    8.1.3.2  Analyses biomédicales

                    8.1.3.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.3.4  Analyses hématologiques

                    8.1.3.5  Autres analyses (non spécifiées)

        8.2  Analyses toxicologiques et interprétation

             8.2.1  Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons

                    8.2.1.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                             1) Test d'identification de la
                             substance. A 1 mL de solution aqueuse à 1% de
                             produit, on ajoute 5 mL d'eau, 1 mL d'acide
                             nitrique pur 36° Bé, dilué au demi et 1 mL de
                             nitrate d'argent 0,1 N. On observe un
                             précipité blanc caillebotté (Houdé
                             Laboratoire, 1987).
    
                             2) Tests colorimétriques:
                             Test de Liebermann.
                             Réactif: ajouter 5 g de nitrate de sodium à
                             50 mL d'acide sulfurique en remuant et en
                             refroidissant pour absorber les fumées
                             brunes.
                             Méthode: ajouter 2 à 3 gouttes de réactif à
                             l'échantillon sur une plaque blanche. Il peut
                             être nécessaire de mettre le test dans un
                             tube et de le chauffer au bain marie à
                             100°C.
                             Résultat: une couleur brune est obtenue avec
                             le dextropropoxyphène.
    
                             Test de Mandelin.
                             Réactif: dissoudre 0,5 g de vanadate
                             d'ammonium dans 1,5 mL d'eau et diluer à 100
                             mL avec de l'acide sulfurique, filtrer la
                             solution à travers de la laine de verre.
                             Méthode: ajouter une goutte de réactif à
                             l'échantillon, sur une plaque blanche.

                             Résultat: le dextropropoxyphène donne une
                             couleur gris-brun.
    
                             Test de Marquis.
                             Réactif: mélanger un volume de solution de
                             formaldéhyde avec neuf volumes d'acide
                             sulfurique.
                             Méthode: ajouter une goutte de réactif à
                             l'échantillon, sur une plaque blanche.
                             Résultat: Le dextropropoxyphène donne une
                             couleur noir-violet virant au vert (Clarke,
                             1986).
    
                             3) Spectre ultra violet.
                             Caractéristiques: en solution acide aqueuse,
                             pics à 252 nm, 257 nm, 263 nm (Clarke, 1986).
    
                             4) Spectre infra-rouge.
                             Valeurs des principaux pics: 1730, 1175, 725,
                             704, 776, 1026 Nujol mull (Clarke, 1986).

                    8.2.1.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                             1) Chromatographie en couche mince:
                             CCM
                             Elle permet la détection du propoxyphène et
                             du norpropoxyphène sur un produit pur.
    
                             2) Chromatographie liquide à haute
                             performance: HPLC
                             Méthode sensible et spécifique utilisée pour
                             contrôler le contenu de comprimés et de
                             gélules ou au cours des étapes de la synthèse
                             du dextropropoxyphène.

                    8.2.1.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                             Le laboratoire Houdé propose une
                             réaction colorée en milieu chloroformique en
                             présence d'un tampon phosphate et d'acide
                             picrique. Une évaluation quantitative est
                             possible après réalisation d'une courbe
                             d'étalonnage (Houdé Laboratoire, 1987).

                    8.2.1.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation


             8.2.2  Test(s) sur les spécimens biologiques

                    8.2.2.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                             1) Chromatographie en couche mince:
                             CCM
                             Cette méthode peut servir pour la détection
                             en routine du dextropropoxyphène et de son
                             métabolite, le norpropoxyphène, après
                             extraction en milieu alcalin (Clarke,
                             1986).
                             Cette technique donne des résultats
                             semi-quantitatifs (Christensen, 1977).
    
                             2°) Spectrométrie de masse 
                             Les principaux pics en m/z sont: 
                             - pour le dextropropoxyphène: 58, 117, 208,
                             115, 193, 91, 179, 130. (pas de pic autour de
                             210),
                             - pour le norpropoxyphène: 44, 208, 117, 58,
                             193, 130, 57, 29 (Clarke, 1986).

                    8.2.2.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                             Par Immuno Enzymologie: Méthode Syva.
                             Appareil: Emit  DAU (Drug Abuse Urine). Cet
                             appareil détecte 0,3 µg/mL de propoxyphène
                             dans les urines et 10 µg/mL de
                             norpropoxyphène dans les urines.

                    8.2.2.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                             1) Spectrophotométrie d'absorption
                             en ultra-violet.
                             Cette technique permet de doser le
                             dextropropoxyphène dans les tissus et autres
                             milieux biologiques (MacBay, 1976).
                             Après une double extraction à l'éther en
                             milieu alcalin, on effectue une seconde
                             extraction avec de l'acide chlorhydrique à
                             0,05N. La mesure est faite par spectre UV
                             (Thompson et al., 1970).
                             Seule la méthadone peut interférer dans cette
                             méthode: dans le cas d'un mélange de ces deux
                             produits, il est nécessaire de les séparer,
                             pour une mesure quantitative précise. 
    
                             2) Spectrofluorométrie.
                             Le dextropropoxyphène peut être dosé dans le
                             sang, les urines, le liquide gastrique et les
                             tissus, par formation d'un dérivé
                             fluorescent. Ce dérivé est formé à partir du

                             dextropropoxyphène et du
                             4-chloro-7-nitrobenzo-2,1,3-oxadiazole.
                             Limite de détection: 10 ng/mL. La sensibilité
                             de cette technique peut permettre de détecter
                             des taux sériques dans les marges
                             thérapeutiques.
                             (Valentour, 1974; Clarke, 1986).
                             Cette méthode manque de spécificité mais
                             reste sensible pour des recherches
                             qualitatives: un résultat négatif exclue la
                             prise de dextropropoxyphène.

                    8.2.2.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation

                             Chromatographie en phase gazeuse:
                             CPG. Elle permet le dosage du propoxyphène et
                             du norpropoxyphène dans le sang, les urines
                             et le liquide gastrique. De nombreuses
                             techniques sont proposées mais toutes
                             dérivent de celle proposée par Verebely &
                             Inturissi K (1974).
    
                             Limites de détection:
                             - pour le dextropropoxyphène: 50 ng/mL,
                             - pour le norpropoxyphène: 100 ng/mL.
                             (Clarke EGC, 1986 - Frings & Foster, 1970 -
                             Schou et al., 1978).
                             Il est également possible de faire des
                             dosages sur des échantillons de tissu après
                             extraction.
                             (Baselt et al. , 1975 - Christensen H, 1977).

                    8.2.2.5  Autre(s) méthode(s) spécifique(s)

                             La chromatographie liquide haute
                             performance: HPLC
                             Le dextropropoxyphène et le norpropoxyphène
                             peuvent être détectés dans le plasma et dans
                             le lait maternel. Sensibilité: 20 ng/mL.

             8.2.3  Interprétation des analyses toxicologiques

                    Taux sanguins: des taux très variables sont
                    rapportés dans la littérature.
                    - Taux thérapeutiques: 
                    de 0,05 mg à l-0,75 mg/l (Clarke EGC, 1986 - Verebely
                    & Inturissi K, 1973 - Verebely & Inturissi K, 1974).
                    Inférieure à 0,2 mg/l (Hartman et al. , 1988).
    
                    - Taux toxiques: 
                    Supérieur à 1 mg/l (Clarke EGC, 1986 - Baselt et al. ,
                    1989).
    

                    - Taux létaux: 
                    Supérieur à 2 mg/l (Clarke EGC, 1986 - Baselt RC,
                    1989).
                    de 1 à 10 mg/l (Hartman et al. , 1988).

        8.3  Examens biomédicaux et interprétation

             8.3.1  Analyse biochimique

                    8.3.1.1  Sang, plasma ou sérum

                             En fonction des données cliniques.

                    8.3.1.2  Urine

                             En fonction des données cliniques.

                    8.3.1.3  Autres liquides

                             En fonction des données cliniques.

             8.3.2  Analyse des gaz du sang artériel

                    En fonction des données cliniques.

             8.3.3  Analyses hématologiques

                    En fonction des données cliniques.

             8.3.4  Interprétation des examens biochimiques

                    En fonction des données cliniques.

        8.4  Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation

        8.5  Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens

        8.6  References

    9.  EFFETS CLINIQUES

        9.1  Intoxication aiguë

             9.1.1  Par ingestion

                    La triade classique: myosis, troubles de
                    conscience et dépression respiratoire doit évoquer une
                    intoxication de type morphinique, et entre autres le
                    dextropropoxyphène.
    

                    Les symptômes associent:
                    - des troubles digestifs: nausées, vomissements,
                    douleurs abdominales,
                    - des troubles respiratoires: dyspnée avec cyanose,
                    respiration de Cheynes-Stockes, oedème aigu
                    pulmonaire, dépression respiratoire et arrêt
                    respiratoire,
                    - des troubles neurologiques: troubles de conscience
                    allant de la somnolence jusqu'au coma, convulsions,
                    délire, hallucinations, confusion état de mal
                    épileptique pouvant survenir 15 minutes après
                    l'intoxication,
                    - des troubles cardiaques: tachycardie, hypo ou
                    hypertension, troubles du rythme, arrêt cardiaque
                    précoce par insuffisance cardiaque aiguë, choc à
                    pression veineuse centrale élevée, collapsus
                    (Tennant, 1973a; Young, 1983; Carson & Carson, 1977;
                    Bismuth, 1987; Dreisbach, 1987; Houdé Laboratoire,
                    1987; Lawson & Northridge, 1987; Durrieu et al., 1989;
                    Goodman, 1990).
                    Lors d'intoxication aiguë, la cinétique d'élimination
                    est dose dépendante: il y a accumulation du produit et
                    la demi-vie est prolongée, par inhibition du
                    métabolisme d'oxydation (Gram, 1979; Lawson &
                    Northridge, 1987).

             9.1.2  Par inhalation

                    Pas de données disponibles.

             9.1.3  Par exposition cutanée

                    Pas de données disponibles.

             9.1.4  Par contact oculaire

                    Pas de données disponibles.

             9.1.5  Par voie parentérale

                    L'injection de comprimés dilués de
                    dextropropoxyphène par voies intraveineuse ou
                    sous-cutanée provoque des abcès stériles et des
                    thrombophlébites par effet irritant (Tennant, 1973a;
                    Laplanche et al., 1984).
                    Les effets systémiques sont les mêmes que ceux décrits
                    lors de l'intoxication aiguë par voie orale.

             9.1.6  Autres

                    Pas de données disponibles.


        9.2  Intoxication chronique

             9.2.1  Par ingestion

                    Des doses supérieures à 800 mg/jour entraînent
                    des psychoses toxiques et des convulsions.
                    Selon Laplanche et al. (1984), la prise orale de
                    dextropropoxyphène retarderait la guérison des lésions
                    anorectales nécrosantes déclenchées par la prise de
                    suppositoires de dextropropoxyphène au long cours.

             9.2.2  Par inhalation

                    Pas de données disponibles.

             9.2.3  Exposition cutanée

                    Pas de données disponibles.

             9.2.4  Contact oculaire

                    Pas de données disponibles.

             9.2.5  Voie parentérale

                    L'injection intraveineuse ou sous-cutanée de
                    dextropropoxyphène entraîne localement de sévères
                    destructions au niveau des tissus et des veines:
                    nécroses au point d'injection, thrombophlébites,
                    abcès, cellulites et scléroses veineuses sévères.
                    (Tennant, 1973a; Hemet et al., 1986; Baselt, 1989;
                    Goodman, 1990; Reynolds, 1989).
    
                    L'intoxication chronique entraîne, hormis la
                    dépendance, des troubles du comportement avec rupture
                    familiale, comportement impulsif, syndrome dépressif
                    avec tentatives de suicide et détérioration psychique
                    et intellectuelle.
    
                    Des anémies hémolytiques brutales sont possibles, 15 à
                    45 minutes après l'injection de 180 mg par voie
                    intraveineuse (Fulton & Mc Gonigal, 1989).

             9.2.6  Autre

                    Par voie rectale, le dextropropoxyphène est
                    responsable d'anorectites nécrosantes quand il est
                    utilisé par voie rectale, à des doses
                    supra-thérapeutiques et au long cours. Ce sont des
                    lésions ulcéro-nécrosantes et sténosantes pouvant se
                    compliquer de fistules (Karoutchi et al., 1982;
                    Blanchi et al., 1984).

                    Hemet et al. (1986) a observé que le délai
                    d'apparition des symptômes était de deux mois avec
                    quatre suppositoires par jour et pouvait aller jusqu'à
                    quinze ans pour un à six suppositoires par jour.

        9.3  Evolution, pronostic, cause du décès

             Aux USA et en Grande Bretagne, l'intoxication aiguë par
             le dextropropoxyphène est l'une des causes les plus
             fréquentes de décès par surdosage en médicament. Ces décès
             peuvent survenir en moins d'une heure après la prise, surtout
             si le dextropropoxyphène est associé à l'alcool, aux
             benzodiazépines ou à des sédatifs.
             L'absorption rapide, la concentration importante dans les
             tissus, l'élimination lente du dextropropoxyphène et
             l'efficacité relative du traitement font qu'on ne peut
             préjuger de l'évolution dans les 24 premières heures. Même si
             l'évolution paraît satisfaisante, il peut y avoir des
             fluctuations dans l'état du malade et la détérioration peut
             être rapide.
             (Tennant, 1973a; Gustafson & Gustafson., 1976; Editorial
             Lancet, 1977; Whittington, 1977; Imbs & Welsch, 1982b;
             Durrieu et al., 1989; Lawson & Northridge, 1987; Reynolds,
             1989).
             Une anoxie cérébrale peut être responsable de décès tardifs
             (Gustafson & Gustafson., 1976).
             Lors d'intoxications à doses modérées, l'évolution est
             bénigne.
             Dans le cas des anorectites nécrosantes, la guérison peut
             être obtenue en quelques semaines, sous réserve de l'arrêt de
             la prise de dextropropoxyphène, mais il existe un risque de
             séquelles fibreuses (Karoutchi et al., 1982; Vincens et al.,
             1982; Marteau et al., 1990).

        9.4  Description analytique des effets cliniques

             9.4.1  Cardiovasculaires

                    En intoxication aiguë on peut observer:
                    - une tachycardie,
                    - une hypotension ou une hypertension avec ses
                    conséquences cérébrales,
                    - une arythmie cardiaque,
                    - un bloc auriculo-ventriculaire et une bradycardie,
                    - une insuffisance cardiaque aiguë et un collapsus
                    cardiovasculaire, un choc à pression veineuse centrale
                    élevée,
                    - un arrêt cardiaque précoce et soudain, 15 minutes
                    après l'ingestion de doses massives,
                    - à l'ECG: élargissement du QRS, bigéminisme
                    ventriculaire, fibrillation ventriculaire et
                    modifications non spécifiques de l'onde T et de
                    l'espace QT, blocs de branche.

                    (Robbins, 1955; Qureshi, 1964; Billig, 1968; Gary et
                    al., 1968; Bogartz & Miller, 1971; Tennant, 1973a;
                    Gustafson & Gustafson., 1976; Bismuth, 1987; Durrieu
                    et al., 1989; Lawson & Northridge, 1987; Reynolds,
                    1989; Goodman, 1990).
    
                    Les endocardites infectieuses sont secondaires aux
                    injections intraveineuses chez les toxicomanes
                    (Bogartz & Miller, 1971; Tennant, 1973a).

             9.4.2  Respiratoires

                    En intoxication aiguë on peut observer:
                    - une dyspnée avec cyanose,
                    - une respiration de Cheynes-Stockes,
                    - une dépression respiratoire aiguë,
                    - un oedème aigu pulmonaire (notamment après des
                    convulsions),
                    - un arrêt respiratoire.
                    (Bogartz & Miller, 1971; Tennant, 1973a; Carson &
                    Carson, 1977; Bismuth, 1987; Dreisbach, 1987; Durrieu
                    et al., 1989; Lawson & Northridge, 1987; Reynolds,
                    1989; Goodman, 1990).

             9.4.3  Neurologique

                    9.4.3.1  Système Nerveux Central

                             A dose thérapeutique, on observe:
                             une asthénie, une insomnie, une somnolence,
                             des céphalées, une euphorie, des troubles de
                             la vision, des vertiges, une désorientation
                             et une anxiété (Miller et al., 1970; Barclay,
                             1979; Imbs & Welsch, 1982a; Dreisbach, 1987;
                             Giroud, 1988; Reynolds, 1989; Goodman, 1990).
                             L'intoxication aiguë entraîne:
                             - un myosis,
                             - une vision trouble,
                             - des hallucinations, une désorientation, un
                             délire,
                             - des céphalées,
                             - une confusion, des réactions psychotiques,
                             - des troubles de l'équilibre,
                             - des convulsions, un état de mal épileptique
                             (10% des cas),
                             - un oedème cérébral et une anoxie.
                             (Mac Carthy, 1964; Miller et al., 1970;
                             Tennant, 1973b; Gustafson & Gustafson., 1976;
                             Bismuth, 1987; Lawson & Northridge, 1987;
                             Durrieu et al., 1989; Reynolds, 1989).
    

                             L'intoxication chronique entraîne des
                             troubles du comportement avec rupture
                             familiale, un comportement impulsif, des
                             passages à l'acte, un syndrome dépressif avec
                             tentatives de suicide, et une détérioration
                             psychique et intellectuelle.

                    9.4.3.2  Système Nerveux Périphérique

                             Pas de données disponibles.

                    9.4.3.3  Système Nerveux Autonome

                             Pas de données disponibles.

                    9.4.3.4  Muscles squelettiques et muscles lisses

                             Un cas de rhabdomyolyse avec
                             faiblesse musculaire et élévation des CPK
                             lors d'une prise chronique allant jusqu'à 2,6
                             g/jour a été rapporté (Dalakas,
                             1986).

             9.4.4  Gastro-intestinaux

                    - A dose thérapeutique, le dextropropoxyphène
                    entraîne quelquefois des irritations
                    oeso-gastro-intestinales ou des hémorragies (Barclay,
                    1979; Finet et al., 1990).
    
                    Un cas de sténose duodénale lors d'une prise chronique
                    d'une association dextropropoxyphène-paracétamol a été
                    rapporté (Mouroux et al., 1991).
    
                    - Les intoxications aiguës par dextropropoxyphène
                    provoquent des nausées, des douleurs abdominales et
                    des vomissements précoces qui doivent faire redouter
                    une intoxication associée au paracétamol (Briggs et
                    al., 1977).
    
                    Les abus de suppositoires de dextropropoxyphène
                    entraînent des fistules, des sténoses digestives et
                    ulcérations nécrosantes avec une symptomatologie
                    associant constipation chronique, épreintes et
                    ténesmes, rectorragies.
                    (Hemet et al., 1986; Laplanche et al., 1984; Marteau
                    et al., 1990; Rotenberg et al., 1988; Suduca & Suduca,
                    1985).


             9.4.5  Hépatiques

                    A doses thérapeutiques, de rares cas
                    d'hépatites, cholestatiques ou mixtes ont été décrits
                    (les mêmes symptômes peuvent être retrouvés lors de
                    l'utilisation de la codéine, par sensibilité croisée)
                    (Auzépy, 1990; Lawson & Northridge, 1987; Lee & Rees,
                    1977; Reynolds, 1989).

             9.4.6  Urinaires

                    9.4.6.1  Rénal

                             Lors d'une intoxication aiguë, Mac
                             Carthy (1964) décrit un syndrome similaire à
                             un diabète insipide, avec hypernatrémie.

                    9.4.6.2  Autre

                             Pas de donnée disponible.

             9.4.7  Système endocrinien et de la reproduction

                    Laurent et al. (1991) rapporte sept cas
                    d'hypoglycémie chez des personnes âgées ayant reçu des
                    doses de dextropropoxyphène excessives du fait d'une
                    fonction rénale diminuée. Blaison et al. (1992)
                    rapporte 1 cas d'hypoglycémie avec lipothymie chez un
                    homme de 24 ans.

             9.4.8  Dermatologiques

                    Des éruptions cutanées ont été décrites à doses
                    thérapeutiques ou lors d'intoxications aiguës (Giroud,
                    1988; Lawson & Northridge, 1987; Lee & Rees, 1977;
                    Reynolds, 1989).
    
                    L'injection intraveineuse ou sous-cutanée de
                    dextropropoxyphène entraîne, localement, de sévères
                    destructions au niveau des tissus: nécroses au point
                    d'injection, des abcès, des cellulites et des
                    scléroses veineuses sévères (Tennant, 1973a; Goodman,
                    1990; Hemet et al., 1986; Reynolds, 1989). 

             9.4.9  Oeil, oreille, nez, gorge: effets locaux

                    Des cas de surdité ont été rapportés avec le
                    dextropropoxyphène lors d'un surdosage thérapeutique
                    (Harell et al., 1978; Ramsay, 1991).


             9.4.10 Hématologiques

                    Il a été décrit des cas d'anémies
                    hémolytiques, lors d'intoxication par voie
                    intraveineuse ou en cas de sensibilité personnelle,
                    cédant sous corticoïdes (Fulton & Mc Gonigal, 1989;
                    Tennant, 1973b).

             9.4.11 Immunologiques

                    Les toxicomanes sont sujets aux infections:
                    hépatites virales, infections pulmonaires,
                    bactériémies et septicémies, endocardites, cellulites,
                    abcès, avec lymphocytose et hypergammaglobulinémie
                    (Ellenhorn & Barceloux, 1988).

             9.4.12 Métaboliques

                    9.4.12.1 Troubles acido-basiques

                             En fonction du contexte clinique.

                    9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques

                             En fonction du contexte clinique.

                    9.4.12.3 Autres

                             Une diminution des
                             17-hydroxycorticoides et des 17 cétostéroides
                             urinaires a été rapportée chez des patients
                             prenant 65 mg de propoxyphène 3 fois par jour
                             (AHFS, 1992).

             9.4.13 Réactions allergiques

                    Les réactions allergiques sont rares.  Une
                    réaction anaphylactoïde a été décrite lors d'une
                    intoxication aiguë (Barclay, 1979; Bogartz & Miller,
                    1971).

             9.4.14 Autres effets cliniques

                    Pas de données.

             9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement, 
                    déficits enzymatiques

                    Quillian & Dunn (1976) ont observé un syndrome
                    de sevrage dans les 24 premières heures d'un
                    nouveau-né dont la mère a pris régulièrement du
                    dextropropoxyphène à partir du quatrième mois de sa
                    grossesse. La symptomatologie du sevrage associe:

                    irritabilité, cris persistants, agitation, appétit
                    vorace, vomissements, diarrhées, congestion nasale,
                    tremblements, hyperréflexie, hypertonie et tachypnée
                    (Beattie et al., 1981). 
    
                    Le dextropropoxyphène passe dans le lait maternel:
                    dans un cas décrit, le taux de dextropropoxyphène,
                    dans le lait, était égal à 50% du taux plasmatique
                    (Ellenhorn & Barceloux, 1988).

        9.5  Autres

             Le syndrome de sevrage associe irritabilité, anorexie,
             agitation, anxiété, bâillements, éternuements, larmoiement,
             coryza, asthénie, dépression, nausées, vomissements, douleurs
             intestinales, diarrhées, élévation de la tension artérielle
             et du pouls, frissons et sueurs.

        9.6  Résumé

    10. TRAITEMENT 

        10.1 Principes généraux

             Conduite à tenir devant une intoxication aiguë:
             - Assurer la liberté des voies aériennes supérieures
             - Traitement de la dépression respiratoire:
             Oxygénothérapie au masque ou après intubation.
             Naloxone: c'est l'antidote de choix, antagoniste pur sans
             effet pharmacologique propre; des doses élevées peuvent être
             nécessaires.
             - Lavage gastrique si ingestion et en l'absence de
             contre-indications.
             - Surveillance sur cardioscope et traitement des troubles du
             rythme
             - Remplissage si collapsus vasoplégique.
             - Traitement du choc cardiogénique.
             - Diazépam si convulsions.
             - Intubation et assistance ventilatoire si détresse
             respiratoire.

        10.2  Traitement général, symptomatique et spécifique

             Le diagnostic de l'intoxication aiguë au
             dextropropoxyphène doit être précoce, devant les signes
             habituels de l'intoxication morphinique:
             - troubles de la conscience,
             - dépression respiratoire, 
             - myosis, 
             associés à une atteinte cardiovasculaire: 
             - choc cardiogénique par effet stabilisant de membrane,
             - troubles du rythme, 

             - collapsus cardiovasculaire avec atteinte centrale:
             convulsions.
             Le pronostic est lié à la dépression respiratoire précoce:
             - Assurer la liberté des voies aériennes supérieures
             - Oxygénothérapie au masque ou après intubation
             - Antidote: la naloxone. C'est un antagoniste pur sans effets
             pharmacologiques propres. La naloxone est l'antidote à
             administrer rapidement et à posologie efficace pour éviter
             les complications de cette intoxication.
             - Surveillance sur cardioscope et traitement des troubles du
             rythme
             - Traitement des complications:
             Remplissage si collapsus vasoplégique.
             Dobutamine en cas de choc cardiogénique.
             Diazépam si convulsions. 
             Intubation et assistance ventilatoire si détresse
             respiratoire.
             Traitement symptomatique.
             - A noter
             Contre-indication des analeptiques ou des stimulants du
             système nerveux central qui peuvent entraîner des
             convulsions.
             La dialyse est peu efficace.
             Dans le cas d'intoxication associée avec le paracétamol, le
             traitement antidotique spécifique par la N-acétyl-cystéine
             doit être administré sans attendre les résultats des taux de
             paracétamolémie qui peuvent être modifiés par la présence de
             dextropropoxyphène. (Strom, 1989)
    
             Le traitement des anorectites consiste en la suppression
             totale et définitive du médicament (quelle que soit sa
             présentation) et un traitement symptomatique des
             lésions.

        10.3 Décontamination

             La décontamination peut se faire avec les méthodes
             habituelles:
             - lavage gastrique en cas d'ingestion et en l'absence de
             toute contre-indication
             - le sirop d'ipéca n'est pas recommandé
             - charbon activé: adulte: 30 à 100 g; enfant: 15 à 30 g;
             nourrisson: 1 à 2 g/kg

        10.4 Elimination

             L'hémodialyse a été proposée: l'extraction du produit
             paraît modérée (Durrieu et al., 1989; Young, 1983).


        10.5 Traitement antidotique 

             10.5.1 Adultes

                    L'antidote est la naloxone. C'est un
                    antagoniste pur sans effets pharmacologiques propres.
                    Elle est à administrer rapidement et à posologie
                    efficace pour éviter les complications de cette
                    intoxication.
    
                    Caractéristiques: ampoule de 0,4 mg (400 µg) en IV,
                    IM, ou perfusion,
                    - action rapide: 30 secondes à 2 minutes, 
                    - durée d'action 20 à 30 minutes,
                    - risque de syndrome de sevrage aigu, de
                    remorphinisation secondaire.
    
                    Indications: la naloxone est utilisée en l'absence de
                    moyens d'assistance respiratoire ou bien après échec
                    de ces moyens.
                    S'il n'y a pas de réveil ou si la réponse est
                    partielle, il faut évoquer une association avec
                    l'alcool, un sédatif ou la possibilité d'une anoxie
                    cérébrale: "un coma profond résistant à 2 mg de
                    naloxone n'est pas opiacé".
    
                    Posologie: Dans tous les cas, le produit doit être
                    dilué dans 10 mL et injecté mL par mL afin de lever la
                    dépression respiratoire sans provoquer le réveil
                    complet. Du fait de la courte durée d'action de la
                    naloxone, son utilisation impose une surveillance
                    médicale ultérieure.
    
                    - Dose adulte: 1 à 5 ampoules de 0,4 mL ou 400 µg en
                    IV, IM, perfusion peuvent être nécessaires jusqu'au
                    réveil, puis une dose par heure au pousse-seringue
                    électrique (dose = 2/3 de la dose initiale nécessaire
                    au réveil) pendant 10 à 12 heures.
                    Il est possible de donner 0,8 mg par voie
                    endotrachéale si l'abord veineux est irréalisable. La
                    voie sous-cutanée peut également être utilisée.
    
                    - Dose enfant: la dose initiale chez l'enfant est de
                    0,01 mg/kg par voie sous-cutanée et par voie
                    intraveineuse de 0,03 à 0,1 mg/kg.
    
                    Ses limites: elle n'est pas efficace sur les effets
                    cardiotoxiques du dextropropoxyphène, en particulier
                    sur l'arrêt cardio-circulatoire et les troubles de
                    conduction.

                    Elle est efficace sur l'hypotension et la dépression
                    respiratoire, les convulsions et le myosis (Tarala &
                    Forrest, 1973; Evans et al., 1974; Editorial Lancet,
                    1977; Wiseman et al., 1977; Imbs & Welsch, 1982b;
                    Frantz, 1985; Lawson & Northridge, 1987; Ellenhorn &
                    Barceloux, 1988; Durrieu et al., 1989).

             10.5.2 Enfants

                    cf.10.5.2

        10.6  Discussions des modalités thérapeutiques

             L'hémodialyse s'avère peu efficace du fait de la grande
             distribution tissulaire et de la liposolubilité du produit. 
             Autrefois, la nalorphine était utilisée pour le traitement
             des intoxications aiguës mais le produit n'est pas dénué de
             dangers (Editorial Lancet, 1977).

    11. CAS DE LA LITTERATURE

        11.1 Cas cliniques de la littérature

             Lowenstein et al. (1993) rapportent le cas d'une
    toxicomane, hospitalisée pour malaises à répétition avec
    chutes; on retrouve alors la notion de la consommation de
    1900 à 2600 mg de dextropropoxyphène par jour en 3 à 4
    prises; les malaises survenaient 1 à 3 heures après les
    prises médicamenteuses; la glycémie était alors à 2,7 mmol/l.
    Les malaises disparurent à l'arrêt du dextropropoxyphène.
    
             Une femme de 54 ans ingère 100 comprimés de propoxyphène soit
             6500 mg. 30 mn après l'ingestion elle vomit abondamment et
             présente une crise convulsive accompagnée d'un arrêt
             respiratoire. Elle est intubée et ventilée et reçoit
             naloxone, atropine, diazepam, adrénaline, dopamine; l'ECG
             montre une arythmie à complexes larges avec un QRS à 160 ms;
             elle reçoit alors 200 mEq de bicarbonate de sodium en bolus
             IV qui provoque une réduction quasi immédiate du QRS. La
             guérison des troubles de conduction sera obtenue après
             perfusion continue de bicarbonate (Stork et al., 1995).

    12. INFORMATION SUPPLEMENTAIRE

        12.1 Mesures de prévention particulières

             Exemples:
             - Limitation de la quantité de dextropropoxyphène dans les
             conditionnement des spécialités françaises.
             - Restriction et contrôle de l'état (Australie).
    

             Prévention primaire: elle se base sur 3 principes:
             - la vente sur prescription médicale,
             - la restriction de la prescription de dextropropoxyphène
             avec un report sur les autres antalgiques, moins dangereux à
             dose thérapeutique et en surdosage,
             - la commercialisation du produit sous forme de blisters,
             avec une formule de mise en garde sur les boîtes pour
             informer le public.

        12.2 Autres

             Pas de données disponibles

    13. REFERENCES

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    14. AUTEURS, LECTEURS, DATE, ADRESSES COMPLETES

        Auteurs:    A. Claustre et F. Serve 
                    Toxicologie Clinique et Centre Anti-Poisons (Dr V.
                    Danel)
                    Service de Médecine Interne et Toxicologie (Pr J-L.
                    Debru)
                    B.P. 217
                    38043 Grenoble Cedex 9
                    France
    
                    Avril 1992
    
        Lecteur:    M. Mostin
                    Centre Anti-Poisons Belge
                    B.P. 15
                    1 rue Joseph-Stallaert
                    1060 Brussels
                    Belgique
    

                    Juin 1992
    
        Groupe d'acceptation:    A Borges, V Danel, Fahim, A van Heijst
                                 (coordonateur), J Jouglard, Semer
    
                    Septembre 1992
    
        Edition finale: MO Rambourg Schepens
    
                    Août 1998