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Bupivacaine

1. NOM
   1.1 Nom
   1.2 Classe
   1.3 Synonymes
   1.4 Numéros d'identification
      1.4.1 Numéro CAS
      1.4.2 Autres numéros
   1.5 Principaux noms commerciaux
   1.6 Principaux fabricants/distributeurs
2. RESUME
   2.1 Principaux risques et organes cibles
   2.2 Résumé des effets cliniques
   2.3 Diagnostic
   2.4 Premiers gestes et principes de traitement
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
   3.1 Origine de la substance
   3.2 Structure chimique
   3.3 Propriétés physiques
      3.3.1 Couleur
      3.3.2 Forme
      3.3.3 Description
   3.4 Autres caractéristiques
      3.4.1 Durée de conservation
      3.4.2 Conditions de stockage
4. UTILISATIONS
   4.1 Indications
      4.1.1 Indications
      4.1.2 Description
   4.2 Posologies
      4.2.1 Adultes
      4.2.2 Enfants
   4.3 Contre-indications
5. VOIES D'EXPOSITION
   5.1 Orale
   5.2 Inhalation
   5.3 Cutanée
   5.4 Oculaire
   5.5 Parentérale
   5.6 Autres
6. CINETIQUE
   6.1 Absorption
   6.2 Distribution
   6.3 Demi-vie
   6.4 Métabolisme
   6.5 Elimination
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
   7.1 Mode d'action
      7.1.1 Toxicodynamique
      7.1.2 Pharmacodynamique
   7.2 Toxicité
      7.2.1 Données chez l'homme
         7.2.1.1 Adulte
         7.2.1.2 Enfant
      7.2.2 Données animales
      7.2.3 Données in vitro
   7.3 Carcinogénicité
   7.4 Tératogénicité
   7.5 Mutagénicité
   7.6 Interactions
   7.7 Principaux effets secondaires
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
   8.1 Echantillonnage
      8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
         8.1.1.1 Analyses toxicologiques
         8.1.1.2 Analyses biomedicales
         8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.1.4 Analyses hématologiques
         8.1.1.5 Autres analyses (non spécifiées)
      8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire
         8.1.2.1 Analyses toxicologiques
         8.1.2.2 Analyses biomedicales
         8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.2.4 Analyses hématologiques
         8.1.2.5 Autres analyses (non spécifiées)
      8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
         8.1.3.1 Analyses toxicologiques
         8.1.3.2 Analyses biomédicales
         8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel
         8.1.3.4 Analyses hématologiques
         8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées)
   8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
      8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons
         8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
      8.2.2 Test(s) sur les spécimens biologiques
         8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
         8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
         8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
         8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
         8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s)
   8.3 Examens biomédicaux et interprétation
      8.3.1 Analyse biochimique
         8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
         8.3.1.2 Urine
         8.3.1.3 Autres liquides
      8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel
      8.3.3 Analyses hématologiques
      8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
   8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation
   8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens toxicologiques
   8.6 References
9. EFFETS CLINIQUES
   9.1 Intoxication aiguë
      9.1.1 Ingestion
      9.1.2 Inhalation
      9.1.3 Exposition cutanée
      9.1.4 Contact oculaire
      9.1.5 Voie parentérale
      9.1.6 Autres
   9.2 Intoxication chronique
      9.2.1 Ingestion
      9.2.2 Inhalation
      9.2.3 Exposition cutanée
      9.2.4 Contact oculaire
      9.2.5 Voie parentérale
      9.2.6 Autre
   9.3 Evolution, prognostic, cause du décès
   9.4 Description analytique des effets cliniques
      9.4.1 Cardiovasculaires
      9.4.2 Respiratoires
      9.4.3 Neurologiques
         9.4.3.1 Système nerveux central
         9.4.3.2 Système nerveux périphérique
         9.4.3.3 Système nerveux autonome
         9.4.3.4 Muscles squelettiques et muscles lisses
      9.4.4 Gastro-intestinaux
      9.4.5 Hépatiques
      9.4.6 Urinaires
         9.4.6.1 Rénaux
         9.4.6.2 Autres
      9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
      9.4.8 Dermatologiques
      9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge: effets locaux
      9.4.10 Hématologiques
      9.4.11 Immunologiques
      9.4.12 Métaboliques
         9.4.12.1 Troubles acido-basiques
         9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
         9.4.12.3 Autres
      9.4.13 Réactions allergiques
      9.4.14 Autres effets cliniques
      9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement, déficits enzymatiques
   9.5 Autres
   9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
   10.1 Principes généraux
   10.2 Traitement symptomatique et spécifique
   10.3 Décontamination
   10.4 Epuration
   10.5 Traitement antidotique
      10.5.1 Adultes
      10.5.2 Enfants
   10.6 Discussion des modalités thérapeutiques
11. CAS DE LA LITTERATURE
   11.1 Cas cliniques de la littérature
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
   12.1 Mesures de prévention particulières
   12.2 Autres
13. BIBLIOGRAPHIE
14. AUTEURS, LECTEURS, DATES, ADRESSES, MISES A JOUR




    BUPIVACAINE

    International Programme on Chemical Safety
    Poisons Information Monograph 085
    Pharmaceutical


    1.  NOM

        1.1  Nom

             Bupivacaine

        1.2  Classe

             Code ATC:
             Système nerveux
             anesthésiques
             anesthésiques locaux
             amides
             N01BB01

        1.3  Synonymes

             DL-bupivacaïne
             1-butyl-2', 6'-pipécoloxylidide
             LAC-43
             WIN 11318

        1.4  Numéros d'identification

             1.4.1  Numéro CAS

                    2180-92-9 (bupivacaïne)

             1.4.2  Autres numéros

                    Autres numéros CAS:

                    18010-40-7 (bupivacaïne chlorhydrate, anhydre)
                    14252-80-3 (bupivacaïne chlorhydrate, monohydraté)

        1.5  Principaux noms commerciaux

             Bupivan; Carbostesin; Carbostesine; Duracaine; Marcain;
             Marcaina; Marcaine 0.25% Et O.50%; Marcaine 0.25% Et 0.50%;
             Adrenaline; Marcaine Rachianesthesie; Meaverin Ultra;
             Sensorcaine

        1.6  Principaux fabricants/distributeurs

             Abbott; Astra; Icn; Pierrel; Roger Bellon; Winthrop

    2.  RESUME

        2.1  Principaux risques et organes cibles

             Les réactions toxiques peuvent apparaître soit
             immédiatemment, par passage intraveineux accidentel, soit
             plus tardivement par surdosage vrai. Les organes cibles sont
             le système nerveux central et le système cardiorespiratoire.

        2.2  Résumé des effets cliniques

             La bupivacaïne fait partie des anesthésiques locaux.
             L'anesthésie est d'installation lente et de longue durée
             d'action. Les effets systémiques de la bupivacaïne sont
             faibles.
             Au niveau du système nerveux central: nervosité, agitation,
             baillements, tremblements, appréhension, nystagmus,
             logorrhée, céphalées, nausées, bourdonnements d'oreille,
             convulsions, dépression du S.N.C.
             Au niveau respiratoire: tachypnée, apnée.
             Au niveau cardiovasculaire: dépression de l'inotropisme,
             hypotension artérielle, vasodilatation, collapsus, troubles
             de la conduction, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire,
             extrasystoles ventriculaires, tachychardie, fibrillation
             ventriculaire, arrêt cardiaque.
             Possibilité de réactions allergiques chez les personnes
             sensibilisées au groupement amide.

        2.3  Diagnostic

             Le diagnostic de surdosage par la bupivacaine est basé
             sur l'anamnèse et l'apparition de signes neurologiques,
             respiratoires et cardiovasculaires. Un surdosage important de
             bupivacaïne dans le canal rachidien pourrait entraîner
             hypotension et dépression respiratoire immédiates par
             rachianesthésie totale qui imposeraient, en urgence, une
             assistance respiratoire et un remplissage vasculaire.

        2.4  Premiers gestes et principes de traitement

             Traitement symptomatique: respiration assistée,
             traitement du collapsus, traitement des convulsions.
    
             Traitement symptomatique d'une réaction allergique
             éventuelle.

    3.  PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

        3.1  Origine de la substance

             Origine synthétique:
             1/ Condensation d'acide picolinique (acide
             pyridinecarboxylique) avec de la 2,6-xylidine: formation de
             2',6'-picolinoxylidide sur lequel on fait ensuite agir le
             bromure de butyle en solution dans le xylène
             2/ Hydrogénation catalytique par le platine du composé
             quaternaire dans une solution d'acide acétique
             3/ Alcalinisation: la bupivacaïne base précipitée est alors
             dissoute dans un solvant inerte; puis on forme le
             chlorhydrate par action d'une quantité équimolaire d'acide
             chlorhydrique.

        3.2  Structure chimique

             Nom chimique:
             n-butyl-1 diméthyl-2',6'pipéridincarboxanilide-2 ou dl-1-
             butyl-2',6'-pipécoloxylidide.
    
             Formule brute
             Bupivacaine base: C18H28N2O
    
             Poids moléculaire: 
             bupivacaïne: 288,43 
             chlorhydrate de bupivacaïne: 342,9

        3.3  Propriétés physiques

             3.3.1  Couleur

                    Blanche

             3.3.2  Forme

                    Cristaux

             3.3.3  Description

                    Poudre inodore, de saveur amère
                    Solubilité:
                    - dans l'eau: 1/25 parties d'eau
                    - dans l'alcool: 1/8 parties d'alcool
                    - légerement soluble dans l'ether, l'acétone et le
                    chloroforme.
                    Coefficient de partage: 27,5 (dans mélange:
                    n-heptane/tampon pH 7,4)
                    Base faible: pKa = 8,1
                    Une solution à 1% (p/v) a un pH compris entre 4,5 et
                    6,0.
                    Densité: 1026 à 20°C donc hyperbare; 1020 à 37°C
                    PF: voisin de 250°C

        3.4  Autres caractéristiques

             3.4.1  Durée de conservation

                    Chlorhydrate de bupivacaïne: 3 ans
                    Chlorhydrate de bupivacaïne adrénaliné: 18 mois
                    Chlorhydrate anhydre de bupivacaïne pour
                    rachianesthesie: 
                    3 ans

             3.4.2  Conditions de stockage

                    Chlorhydrate de bupivacaïne à température
                    ambiante (15 - 25°C); ne pas réutiliser un flacon
                    entamé.
                    Chlorhydrate de bupivacaïne adrénaliné à température
                    ambiante (15 - 25°C)
                    Chlorhydrate anhydre de bupivacaïne pour
                    rachianesthesie à température ambiante ou de
                    préférence au frais (15-25°C)
                    A priori: pas de produit de dégradation (recherche de
                    2-xylidine sur des solutions maintenues pendant 3 mois
                    à 50°C négative, donc pas de processus d'hydrolyse).
                    La solution pour rachianesthésie peut être
                    restérilisée une seule fois seulement à 120°C, pendant
                    15 minutes (autoclave); elle n'altère pas la qualité
                    du produit.

    4.  UTILISATIONS

        4.1  Indications

             4.1.1  Indications

             4.1.2  Description

                    Chlorhydrate de bupivacaïne 0,25% et 0,50%
                    adrénaliné ou non:
                    - Anesthésie régionale lors d'intervention
                    chirurgicale: anesthésie tronculaire, plexique,
                    caudale, péridurale.
                    - Anesthésie péridurale: pour analgésie obstétricale;
                    dans le traitement de la douleur au cours d'algies
                    diverses: néoplasiques, post-opératoires,
                    post-traumatiques, artéritiques; dans la préparation à
                    certains gestes thérapeutiques douloureux
                    (kinésithérapie post-opératoire ou post-traumatique).
    
                    Chlorhydrate anhydre de bupivacaïne pour
                    rachianesthésie:
                    anesthésie rachidienne avant interventions
                    chirurgicales relevant de ce type d'anesthésie:
                    - chirurgie des membres inférieurs,

                    - chirurgie urologique par voie endoscopique ou
                    abdominale,
                    - chirurgie gynécologique,
                    - interventions césariennes,
                    - chirurgie abdominale sous-ombilicale.

        4.2  Posologies

             4.2.1  Adultes

                    Chlorhydrate de bupivacaïne 0,25% et 0,50% 
                    adrénaliné ou non:
                    Forme et volume utilisés variables selon l'indication,
                    l'âge, l'état pathologique du patient et le but
                    recherché (anesthésie chirurgicale ou analgésie pure)
                    - Anesthésie chirurgicale: 0,25% ou 0,50% adrénaliné
                    ou non:
                    . péridurale chirurgicale chez un adulte: chlorhydrate
                    de bupivacaïne à 0,50%, 6 a 8  mg par segment, soit 12
                    à 24 mL
                    . caudale: chez l'adulte: chlorhydrate de bupivacaïne 
                    à 0,50% 15 à 30 mL.
                    . blocs plexiques:
                     chlorhydrate de bupivacaïne à 0,50% avec adrénaline
                    de préférence: 20 à 30 mL,ou
                     Chlorhydrate de bupivacaïne à 0.25% avec adrénaline
                    de préférence: 25 à 40 mL.
                    -bloc plexus brachial: 20 a 30 mL de chlorhydrate de
                    bupivacaïne à 0,50% adrénalinée (adulte)
                    -bloc plexus cervical: 12 à 18 mL de chlorhydrate de
                    bupivacaïne à 0,50% (adulte)
                    . blocs tronculaires:
                     Chlorhydrate de bupivacaïne à 0,25% ou 0,50%: de
                    quelques mL à 15 ou 20 mL selon le nerf.
                     Bloc nerf crural: chlorhydrate de bupivacaïne à
                    0,50%, 15 à 20 mL (adulte).
                    . bloc intercostal:
                     chlorhydrate de bupivacaïne à 0,25%: 1 à 2 mL par
                    nerf: ne jamais dépasser la dose de 100 mg.
    
                    Dans tous les cas d'utilisation du chlorhydrate de
                    bupivacaïne à 0,50%, l'emploi de la forme adrénalinée
                    allonge la durée d'efficacité et procure un bloc
                    moteur plus constant et plus intense.
    
                    - Analgésie obstétricale: chlorhydrate de bupivacaïne
                    à 0,25%
                    . en 1 temps: 18 à 20 mL à compléter éventuellement.
                    . en 2 temps: 6 à 10 mL pour la dose haute
                    (dilatation) et 10 à 15 mL pour la dose basse
                    (expulsion).
    

                    - Traitement de la douleur: chlorhydrate de
                    bupivacaïne à 0,25%
                    . Anesthésie péridurale: 5 à 15 mL à renouveler toutes
                    les 6 heures environ.
                    . Blocs divers: même volume que pour l'anesthésie
                    chirurgicale mais en utilisant le dosage à 0,25%
                    - Blocs sympathiques: chlorhydrate de bupivacaïne à
                    0,25%, 8 à 20 mL.
    
                    NE PAS DEPASSER, sans prémédication ni surveillance
                    particulière, la DOSE TOTALE DE 150 MG de chlorhydrate
                    de bupivacaïne PAR ACTE ANESTHESIQUE.
    
                    Chlorhydrate anhydre de bupivacaïne pour
                    rachianesthésie
                    3 mL en moyenne.
                    Cette quantité peut être diminuée (2 ou 2,5 mL) ou
                    augmentée (3,5 ou 4 mL) selon la taille de l'individu,
                    et surtout en fonction de la durée souhaitée d'un bloc
                    sensitif de niveau suffisant pour l'intervention
                    envisagée, ainsi qu'en fonction de l'intensité
                    souhaitée du bloc moteur.
                    Réduire la dose chez l'enfant, le sujet âgé, les
                    patients débilités et en cas de pathologie cardiaque
                    ou hépatique.

             4.2.2  Enfants

                    Chlorhydrate de bupivacaïne 0,25% et 0,50% 
                    adrénaliné ou non:
                    Forme et volume utilisés: variables selon
                    l'indication, l'âge, l'état pathologique du patient et
                    le but recherché (anesthésie chirurgicale ou analgésie
                    pure.
                    Chez l'enfant: chlorhydrate de bupivacaïne à 0,25%:
                    2,5 mg, soit 1 mL par année d'âge.

        4.3  Contre-indications

             Contre-indications liées à la technique:
             - troubles de l'hémostase, sujets sous anticoagulants;
             - infection au point de ponction;
             - refus du patient.
    
             Contre-indications liées à la bupivacaïne:
             - troubles de la conduction auriculo-ventriculaire
             nécessitant un entrainement électro-systolique permanent non
             encore réalisé;
             - porphyrie;
             - allergie aux anesthésiques locaux de type amide;
             - épilepsie non contrôlée;
             - injection intraveineuse; pas d'utilisation dans le bloc de
             Bier.

             - antécédent d'hyperthermie maligne; à noter que certains
             auteurs, au contraire, préconisent l'usage de la bupivacaïne
             pour l'anesthésie des patients porteurs de la maladie.
             - en analgésie obstétricale: pas d'anesthésie caudale au
             moment de la délivrance (cas de morts foetales secondaires à
             un bloc paracervical).
    
             Contre-indications liées à la présence d'adrénaline:
             - anesthésie des extrémités (doigts, verge...), en
             particulier l'anesthésie en bague;
             - traitement par IMAO et tricycliques;
             - hyperthyroïdie.
    
             Précautions:
             * Interrogatoire préalable du patient pour préciser le
             terrain, les antécédents allergiques et les thérapeutiques en
             cours.
             * Prémédication par une benzodiazépine à dose modérée.
             * Disposer d'une voie veineuse.
             * Prévoir le matériel de réanimation.
             * Disposer d'une source d'oxygène et de matériel pour
             pratiquer aspiration, intubation trachéale, ventilation
             assistée.
             * Disposer de médicaments anesthésiques aux propriètés
             anticonvulsivantes (benzodiazépines, thiopental), de
             myorelaxants, d'atropine et de vasopresseurs.
             * Surveillance electrocardiographique continue
             (cardioscopie).
             * Vérifier la concentration et la dose de l'anesthésique
             local et du vasoconstricteur.
             * Pratiquer une injection test de 3 à 4 mL de la forme
             adrénalinée; injecter lentement en réaspirant frequemment.
             * Surveiller les signes cardiovasculaires.
             * Maintenir le contact verbal avec le patient.
             * Utiliser des doses plus faibles chez l'insuffisant
             hépatique sévère et surveiller un éventuel renouvellement des
             injections afin d'éviter un surdosage relatif par défaut de
             métabolisation.
             * De la même façon, utiliser avec prudence lors d'une
             pathologie (état de choc, insuffisance cardiaque) ou d'une
             thérapeutique concomitante (bêta-bloquants) entrainant une
             diminution du débit sanguin hépatique.
             * Prudence dans les doses en cas d'hypoxie, d'hyperkaliémie
             ou d'acidose qui majore le risque de toxicité cardiaque de la
             bupivacaïne.
             * pour la forme rachianesthésie: du fait de son caractère
             hyperbare, il existe une possibilité d'extension cervicale du
             bloc en cas de mise trop prolongée en position de
             Trendelenburg.

    5.  VOIES D'EXPOSITION

        5.1  Orale

             Pas de données

        5.2  Inhalation

             Pas de données

        5.3  Cutanée

             Pas de données

        5.4  Oculaire

             Non utilisée

        5.5  Parentérale

             Non indiquée

        5.6  Autres

             * Administration régionale: tronculaire, plexique,
             caudale, péridurale pour le chlorhydrate de bupivacaïne
             adrénaliné ou non;
             * Injection intrarachidienne pour la solution ad hoc de
             chlorhydrate anhydre de bupivacaïne.

    6.  CINETIQUE

        6.1  Absorption

             La résorption sanguine dépend de très nombreux facteurs:
             * Site d'injection: vascularisation, quantité de graisse;
             * Facteurs dépendant de la bupivacaïne: propriètés
             physicochimiques, effet vasodilatateur propre, concentration,
             volume total, présence d'adrénaline;
             * Facteurs techniques: mode d'injection, vitesse d'injection,
             répétition des doses;
             * Facteurs cliniques: âge du patient, obésité, grossesse.

        6.2  Distribution

             * Volume de distribution: 73 litres
             * Distribution sanguine:
             - Fixation protéique: 95%, aux doses utilisées en
             thérapeutique, principalement sur l'alpha-1 glycoprotéine
             acide et sur l'albumine.
             In vitro, la présence d'acides gras non estérifiés augmente
             la fixation sur l'alpha-1 glycoprotéine acide et diminue
             celle sur l'albumine.

             - Existence d'une compétition entre cette fixation protéique
             et une fixation sur les  hématies, avec un rapport
             concentration sanguine totale/concentration plasmatique de
             0,5; la bupivacaïne peut ainsi être déplacée de sa liaison
             protéique (par la diphenylhydantoïne, la quinidine, la
             désipramine) sans augmentation de sa toxicité puisque la
             fraction déplacée va se fixer sur les hématies.
             - Taux sériques veineux, à titre indicatif (résultats
             divergents selon les études, principalement du fait de la
             variabilité des doses employées, et des différences existant
             entre dosages sur sang artériel et sur sang veineux d'une
             part, et entre dosages sur sang total et sur plasma d'autre
             part):
             . Anesthésie péridurale chirurgicale: Cmax:1µ/mL (ou un peu
             moins) après une dose de 150 mg;
             . Anesthésie péridurale obstétricale: Cmax:0,4 - 0,8 µ/mL
             (concentrations maternelles) après une dose de 50 à 100 mg;
             . Bloc plexique interscalénique: Cmax: 1,5 µ/mL après une
             dose de 150 mg;
             . Rachianesthésie: 0,020 à 0,100 µ/mL, voire plus.
             * Distribution tissulaire:
             - Distribution dans les tissus riches en graisses;
              Demi-vie de distribution tissulaire: 30 minutes environ.
             - Passage rapide de la barrière foetoplacentaire, mais avec
             un rapport des concentrations sang foetal/sang maternel
             faible: 0,3 à 0,4.

        6.3  Demi-vie

             La demi-vie d'élimination est estimée entre 1,5 et 5,5
             heures chez l'adulte, et à 8 heures chez le nouveau-né.

        6.4  Métabolisme

             Métabolisme hépatique par système monooxygénasique
             cytochrome P-450 dépendant, selon des réactions de N-
             déalkylation et glucuronoconjugaison, conduisant au
             pipécolylxylidine (8 fois moins actif que la molécule mère),
             et à l'acide pipécolique (inactif).
             Pourcentage d'extraction hépatique: 38%

        6.5  Elimination

             Elimination rénale, principalement sous forme de
             métabolites (6% seulement sous forme inchangée).
             Existence probable également d'une élimination biliaire et
             pulmonaire.

    7.  PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE

        7.1  Mode d'action

             7.1.1  Toxicodynamique

                    Fixation très élevée aux protéines
                    plasmatiques, environ 95%. Sa durée d'action est
                    prolongée par rapport à la lidocaïne. Ce pourcentage
                    de fixation est très variable ce qui peut avoir une
                    influence sur la toxicité du produit. Les études in
                    vitro ont montré que l'alpha-1-lipoproteine
                    plasmatique avait une grande affinité pour la
                    bupivacaïne. Comme le plasma foetal contient peu
                    d'alpha-1-lipoproteine, la part de bupivacaine fixée
                    est réduite, ce qui contribue à l'augmentation de la
                    concentration plasmatique maternelle lors de la
                    délivrance.
    
                    La solubilité dans les graisses est très élevée, ce
                    qui voit son activité intrinsèque et sa toxicité
                    augmentées par rapport à la lidocaïne. La dose utile
                    est ainsi diminuée. A dose quatre fois moindre, pour
                    une action égale, la bupivacaïne présente une toxicité
                    moindre et une durée d'action 2 à 3 fois plus longue
                    que la lidocaïne.

             7.1.2  Pharmacodynamique

                    Les anesthésiques locaux bloquent la génèse et
                    la conduction de l'influx nerveux.
                    Anesthésique par fixation préférentielle sur les
                    fibres nerveuses sensitives. Pour une analgésie de
                    type chirurgical le blocage des fibres motrices est
                    limité.

        7.2  Toxicité

             7.2.1  Données chez l'homme

                    7.2.1.1  Adulte

                             Il ressort que la bupivacaïne est
                             plus toxique par voie intraveineuse que par
                             voie sous-cutanée. Les taux sanguins connus
                             comme pouvant provoquer des accidents chez
                             l'homme sont de 1,5 à 4 µg/mL. Les
                             concentrations veineuses auquelles peuvent
                             apparaître les premiers signes de toxicité
                             neurologique sont de 1,6 µg/mL. Les signes de
                             toxicité cardiaques sont observés pour des
                             concentrations identiques de 1,6 µg/mL. La
                             marge de sécurité entre les risques

                             d'accident cardiaques (les plus graves) et
                             neurologiques est de 1.
                             Après administration intrarachidienne de 15
                             mg de produit, les concentrations
                             plasmatiques maximales déterminées varient de
                             35 à 100 ng/mL selon les individus et
                             fournissent une moyenne de 63 ng/mL. Elles
                             sont donc très faibles et on ne peut pas
                             s'attendre à des effets systémiques
                             importants.
                             Dans une autre étude, l'administration
                             intrarachidienne de 15 mg de bupivacaïne,
                             donne des taux de 0,2 à 0,3 µg/mL de sang
                             total, durant l'heure qui suit. Ces valeurs
                             quoique plus élevées sont très distinctes des
                             concentrations convulsivantes citées
                             ci-dessous chez l'animal; elles sont
                             nettements inférieures aux taux sanguins
                             connus comme pouvant provoquer des accidents
                             chez l'homme.
                             La comparaison des différentes données montre
                             que l'administration des doses prévues par
                             voie rachidienne ne doit pas permettre
                             d'atteindre des taux sanguins susceptibles
                             d'entrainer des accidents nerveux ou
                             cardiovasculaires.

                    7.2.1.2  Enfant

                             Cf. 7-2-1-1

             7.2.2  Données animales

                    Toxicité aigüe:
                    DL50:    45 ou 53 mg/Kg par voie S.C. chez la souris
                             femelle
                             58 ou 82 mg/Kg par voie S.C. chez la souris
                             mâle
                             6,4-7,2 ou 10,4 mg/Kg par voie I.V. chez la
                             souris femelle
                             6,4-7,2 ou 7,8 mg/Kg par voie I.V. chez la
                             souris mâle
                             5,6 mg/Kg par voie I.V. chez le rat femelle
                             6 mg:Kg par voie I;V. chez le rat mâle.
    
                    Causes vraisemblables de la mort et symptomatologie
                    dominante: la mortalité est immédiate à forte dose,
                    aux doses moyennes elle est retardée d'une dizaine de
                    minutes maximum pendant lesquelles sont observées
                    quelques secousses convulsives et des signes de
                    détresse respiratoire.

                    Des injections par voie veineuse ont été pratiquées
                    chez le lapin; ont été déterminées d'une part les
                    doses convulsivantes moyennes, d'autre part les doses
                    provoquant la mort. Les doses convulsivantes moyennes
                    et létales moyennes trouvées sont très voisines d'un
                    auteur à l'autre.
                    Dose convulsivante moyenne: 3,3 à 3,6 mg/kg.
                    Dose létale moyenne: 6,9 à 7,6 mg/kg.
                    On peut voir que chez le lapin la dose létale est
                    environ deux fois plus élevée que la dose
                    convulsivante.
    
                    Chez le singe: la mesure des taux plasmatiques chez le
                    singe à l' apparition des convulsions (signes EEG) a
                    fourni une valeur de 4,5 µg/mL.
    
                    Chez le mouton: la mesure du taux sanguin le plus
                    élevé durant les convulsions a donné 11 µg/mL.
    
                    Etude par voie intrarachidienne:
                    Les quantités injectées par voie rachidienne pour
                    obtenir une anesthésie sont très faibles et, si elles
                    réalisent des concentrations élevées dans le liquide
                    céphalo-rachidien, elles ne peuvent aboutir à des
                    concentrations sanguines de cet ordre. Chez le mouton,
                    l'injection intrarachidienne de 2 mL à 0,5% de
                    bupivacaïne, soit une dose totale de 10 mg, réalise
                    une anesthésie durable (3 à 4 h) sans induire de
                    phénomènes de toxicité; effectivement, cette quantité
                    de produit injectée par voie intraveineuse
                    correspondrait à une dose par kilo de 0,2 à 0,3 mg,
                    donc éloignée des doses convulsivantes et
                    cardiotoxiques.
                    Chez le singe, le volume de 0,75 mL d'une solution à
                    0,5% induisant une analgésie durant 4 h
                    correspondrait, injecté par voie intraveineuse, à une
                    dose de 1 à 2 mg/kg; dans cet essai 1 singe sur les 10
                    traités a du être réanimé; les symptômes observés
                    (dépression respiratoire, bradycardie, hypotension)
                    ont été interprétés comme signes d'une atteinte
                    probable de la moelle épinière par l'anesthésique; les
                    9 autres singes n'ont montré aucun signe de
                    toxicité.
    
                    Toxicité subaigüe
                    Etant donné la nature du produit, les travaux ont été
                    réalisés chez diverses espèces pendant une période
                    relativement brève.
                    Chez le rat:
                    Un traitement de 4 semaines à des doses de 1 à 6
                    mg/kg/jour par voie sous-cutanée est parfaitement
                    toléré, l'ensemble des paramètres étudiés restent
                    identiques aux valeurs des témoins; le seuil de

                    toxicité général se situerait vers 12 mg/kg/jour; à
                    36mg/kg/jour des morts surviennent après apparition de
                    convulsions et de difficultés respiratoires.
    
                    Chez le chien:
                    La dose quotidienne de 4 mg/kg par voie sous-cutanée
                    est toujours bien tolérée, les divers examens
                    pratiqués donnent des résultats normaux; la dose de 10
                    mg/kg provoque quelques troubles: élévation de la
                    glycémie, fragilisation des hématies, hyperthermie.
    
                    Chez le singe:
                    Par voie intramusculaire, aucun signe de toxicité
                    n'apparait aux doses de 0,2 et 1 mg/kg/jour; par
                    contre à 5 mg/kg/jour, il est noté des convulsions
                    suivies de prostration et de salivation et la mort
                    survient dans quelques cas.

             7.2.3  Données in vitro

                    Pas de données

        7.3  Carcinogénicité

             Pas de données

        7.4  Tératogénicité

             Chez la rate: la dose quotidienne de 15 mg/kg
             administrée par voie sous-cutanée du 15ème jour de gestation
             à la mise à bas n'est toxique ni pour les mères, ni pour les
             petits. Cette même dose, administrée du 6ème au 15ème jour de
             gestation, n'est pas tératogène.
    
             Chez la lapine: la bupivacaïne est administrée à des doses
             quotidiennes allant jusqu'à 25 mg/kg du 6ème au 18ème jour
             sans que soit observé d'effets tératogènes; toutefois le
             nombre de morts in utéro à cette dose est plus élevé et on
             observe quelques dépots calcifiés à différents niveaux du
             squelette. La dose inférieure 6,25 mg/kg n'a pas eu d'effets.
    
             Chez la femme: le risque tératogène ne concerne pas ces
             médicaments qui sont administrés en fin de grossesse et/ou de
             façon unique. L' étude transplacentaire montre que la
             bupivacaïne traverse moins le placenta que la lidocaïne soit
             10 à 15% au lieu de 30% pour la lidocaïne. De nombreuses
             études font état d'une bonne tolérance pour le nouveau-né. Le
             score d'Agpar n'est pas abaissé. Il peut même être augmenté
             chez des enfants à problèmes. Aucun effet à long terme n'est
             à redouter pour l'enfant.

        7.5  Mutagénicité

             Pas de données.

        7.6  Interactions

             La bupivacaïne étant métabolisée par le foie elle doit
             être utilisée avec précaution avec les bêta-bloquants qui
             diminuent le débit sanguin hépatique.
             Elle doit, pour la même raison, être utilisée avec précaution
             en cas d'état de choc et d'insuffisance cardiaque.
             L'hypoxie, l'hyperkaliémie ou l'acidose majorent le risque de
             toxicité cardiaque de la bupivacaïne.

        7.7  Principaux effets secondaires

             - Des modifications tensionnelles de faible amplitude
             peuvent être observées, plus en relation avec le type
             d'anesthésie qu'avec le produit lui-même.
             - Quelques frissons ont été signalés.
             - Les réactions allergiques sont exceptionnelles.
             - Une activité modificatrice du rythme cardiaque supérieure à
             celle du chlorhydrate de lidocaïne.
             - Pendant la rachianesthésie: hypotension, bradycardie liées
             à la technique.
             - Post-rachianesthésie: nausées, céphalées liées à la
             technique.
             - A doses thérapeutiques des réactions toxiques (déjà
             décrites) peuvent apparaître, ceci par passage intra veineux
             réalisant un surdosage relatif.

    8.  ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES

        8.1  Echantillonnage

             8.1.1  Prélèvement de spécimens et d'échantillons

                    8.1.1.1  Analyses toxicologiques

                             * Prélèvement sanguin: recueillir 10
                             mL de sang sur tube hépariné ou sur tube sec
                             siliconé selon les techniques de dosage.
                             Centrifuger.
                             Recueillir plasma ou sérum sur tube sec.
                             Congeler.
                             * Pour les urines, les conditions de recueil
                             proposées sont une collection pendant la
                             période de 3 à 6 heures suivant
                             l'administration de bupivacaïne; pas d'autre
                             donnée disponible.

                    8.1.1.2  Analyses biomedicales

                    8.1.1.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.1.4  Analyses hématologiques

                    8.1.1.5  Autres analyses (non spécifiées)

             8.1.2  Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.2.1  Analyses toxicologiques

                             Plasma ou sérum congelés

                    8.1.2.2  Analyses biomedicales

                    8.1.2.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.2.4  Analyses hématologiques

                    8.1.2.5  Autres analyses (non spécifiées)

             8.1.3  Transport des spécimens et échantillons de laboratoire

                    8.1.3.1  Analyses toxicologiques

                             Plasma ou serum congelés

                    8.1.3.2  Analyses biomédicales

                    8.1.3.3  Analyse des gaz du sang artériel

                    8.1.3.4  Analyses hématologiques

                    8.1.3.5  Autres analyses (non spécifiées)

        8.2  Analyses toxicologiques et interprétation

             8.2.1  Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons

                    8.2.1.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                             Pas de donnée

                    8.2.1.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                             * Spectre d'absorption
                             infra-rouge:par comparaison avec le spectre
                             d'un echantillon de référence, il est
                             retrouvé des maxima uniquement aux mêmes
                             longueurs d'onde, ces maxima etant de même
                             intensité relative.
    

                             * Spectre d'absorption ultra-violet:
                             En solution à 0,04% (p/v) dans l'acide
                             chlorhydrique 0,01 N: 2 maximums d'absorption
                             voisins de 263 nm et de 271 nm (examen en
                             cuve de 2 cm entre 230 et 350 nm);
                             L'absorbance au maximum voisin de 263 nm est
                             d'environ 1,1 et au maximum voisin de 271 nm,
                             elle est d'environ 0,90.

                    8.2.1.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                             Pas de donnée

                    8.2.1.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation

                             Méthode potentiométrique: dissoudre
                             dans 50 mL d'acide acétique anhydre une prise
                             d'essai exactement pesée, voisine de 0,600
                             g;puis effectuer le dosage des sels halogénés
                             de bases organiques en milieu non aqueux par
                             potentiométrie, 1 mL d'acide perchlorique 0,1
                             N correspondant à 32,40 mg de chlorhydrate de
                             bupivacaïne.

             8.2.2  Test(s) sur les spécimens biologiques

                    8.2.2.1  Test(s) qualitatif(s) simple(s)

                             Pas de donnée

                    8.2.2.2  Test(s) qualitatif(s) de confirmation

                             Pas de méthode standardisée;
                             Techniques utilisables: chromatographie
                             liquide haute performance , chromatographie
                             en phase gazeuse  associée ou non à une
                             spectrométrie de masse.

                    8.2.2.3  Méthode(s) quantitative(s) simple(s)

                             Pas de donnée

                    8.2.2.4  Méthode(s) quantitative(s) de confirmation

                             Pas de méthode standardisée;
                             Techniques utilisées: chromatographie liquide
                             haute performance, chromatographie en phase
                             gazeuse associée ou non à une spectrométrie
                             de masse.

                    8.2.2.5  Autre(s) méthode(s) spécifique(s)

             8.2.3  Interprétation des analyses toxicologiques

        8.3  Examens biomédicaux et interprétation

             8.3.1  Analyse biochimique

                    8.3.1.1  Sang, plasma ou sérum

                             Bilan hépatique si nécessaire

                    8.3.1.2  Urine

                             Pas de donnée

                    8.3.1.3  Autres liquides

             8.3.2  Analyse des gaz du sang artériel

                    Si nécessaire

             8.3.3  Analyses hématologiques

             8.3.4  Interprétation des examens biochimiques

        8.4  Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation

        8.5  Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens
             toxicologiques

             En cas d'intoxications ou de surdosage, la détection du
             taux sanguins connus comme pouvant être comme dangereuse chez
             l'homme 1,5 µg/mL.

        8.6  References

             cf section 13

    9.  EFFETS CLINIQUES

        9.1  Intoxication aiguë

             9.1.1  Ingestion

                    Pas de données disponibles. L'ingestion
                    entrainerait vraisemblablement l'anesthésie locale
                    temporaire des muqueuses en contact avec possibilité
                    de fausses routes.

             9.1.2  Inhalation

                    Pas de données

             9.1.3  Exposition cutanée

                    Possibilité de réactions allergiques.

             9.1.4  Contact oculaire

                    Anesthésie cornéenne. Réaction allergique possible.

             9.1.5  Voie parentérale

                    Possibilité de réactions allergiques.
                    L'injection intra-vasculaire accidentelle massive
                    entraine hypotension, convulsions, dépression
                    respiratoire.

             9.1.6  Autres

                    Intrarachidienne: les accidents de l'analgésie
                    péridurale sont avant tout liés au non respect des
                    contre-indications formelles.
                    Les incidents, surdosages avec hypotension,
                    convulsions, dépression respiratoire sont
                    exceptionnels mais imposeraient en urgence une
                    assistance respiratoire. Les autres incidents sont
                    liés à la technique: ponction de dure-mère,
                    paresthésies, douleurs lombaires, céphalées.

        9.2  Intoxication chronique

             9.2.1  Ingestion

                    Pas de données

             9.2.2  Inhalation

                    Pas de données

             9.2.3  Exposition cutanée

                    Pas de données.

             9.2.4  Contact oculaire

                    Pas de données

             9.2.5  Voie parentérale

                    Pas de données

             9.2.6  Autre

                    Pas de données

        9.3  Evolution, prognostic, cause du décès

             Les risques d'un surdosage se manifesteraient sur le
             plan circulatoire par une baisse tensionnelle, puis un
             collapsus; au niveau du système nerveux central par frissons
             ou tremblements, mouvements convulsifs, puis des signes de
             dépression: somnolence, coma, arrêt respiratoire et décès en
             l'absence de manoeuvres de réanimation.

        9.4  Description analytique des effets cliniques

             9.4.1  Cardiovasculaires

                    Cardiaque:
                    Dépression de l'inotropisme, antiarythmique; aux doses
                    élevées: troubles de la conduction, bradycardie, bloc
                    auriculo-ventriculaire, extrasystoles ventriculaires,
                    tachycardie et fibrillation ventriculaires, arrêt
                    cardiaque.
                    Circulatoire:
                    Hypotension par vasodilatation.

             9.4.2  Respiratoires

                    Tachypnée puis apnée.
                    Pas d'effets chroniques.

             9.4.3  Neurologiques

                    9.4.3.1  Système nerveux central

                             Nervosité, agitation, baillements,
                             appréhension, nystagmus, logorrhée,
                             céphalées, nausées, bourdonnements
                             d'oreilles, convulsions, dépression du
                             système nerveux central.
                             Pas d'effet chronique.

                    9.4.3.2  Système nerveux périphérique

                             Analgésique par bloc sensitif
                             surtout et moteur.
                             Chronique: possibilité de parasthésies ou
                             même de blocs sensitivo-moteurs prolongés.

                    9.4.3.3  Système nerveux autonome

                             Pas d'effets aigüs ou chroniques répertoriés.

                    9.4.3.4  Muscles squelettiques et muscles lisses

                             Tremblements.
                             Pas d'effets chroniques répertoriés.

             9.4.4  Gastro-intestinaux

                    Pas de données

             9.4.5  Hépatiques

                    Pas de données

             9.4.6  Urinaires

                    9.4.6.1  Rénaux

                             Pas de données

                    9.4.6.2  Autres

                             Pas de données

             9.4.7  Système endocrinien et de la reproduction

                    Pas de données

             9.4.8  Dermatologiques

                    Pas de données

             9.4.9  Oeil, oreille, nez, gorge: effets locaux

                    Pas de données

             9.4.10 Hématologiques

                    Pas de données

             9.4.11 Immunologiques

                    Plusieurs études suggèrent que l'anesthésie
                    loco-régionale altère la réponse immunitaire et la
                    compétence immunitaire.
                    In vitro chez l'homme la bupivacaïne diminue de 22 à
                    56% la prolifération des T-lymphocytes à la
                    phytohémagglutinine.
                    In vitro chez l'homme la bupivacaïne diminue de 28% le
                    chimiotactisme.

             9.4.12 Métaboliques

                    9.4.12.1 Troubles acido-basiques

                             Pas de données

                    9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques

                             Pas de données

                    9.4.12.3 Autres

                             Pas de donnée

             9.4.13 Réactions allergiques

                    Les réactions allergiques sont exceptionnelles.

             9.4.14 Autres effets cliniques

                    Quelques frissons ont été signalés.
                    Impression de goût métallique dans la bouche.

             9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement, déficits
                    enzymatiques

                    Grossesse:
                    * Effets directs de la bupivacaïne: la bupivacaïne
                    traverse la barrière placentaire. Le taux sanguin
                    foetal est nettement inférieur au taux sanguin
                    maternel (M/F=0.30). La plupart des auteurs n'ont pas
                    retrouvé, au cours d'analgésie péridurale à la
                    bupivacaïne, de modification des tests comportementaux
                    comme l'hypotonie transitoire retrouvée avec la
                    lidocaïne. Un seul travail retrouve des modifications
                    des tests à la naissance et dans les heures qui
                    suivent, chez des enfants nés après un travail
                    prolongé et des injections répétées de bupivacaïne;
                    ces modifications sont parfaitements correlées à la
                    dose injectée, aux nombres de dose et à la durée du
                    travail. Les études comparatives neurosensorielles de
                    groupes de nouveau-nés après analgésie péridurale à la
                    bupivacaïne et sans bupivacaïne, montrent
                    statistiquement de meilleurs résultats dans le groupe
                    péridurale que sans péridurale.
    
                    * Effets indirects: les effets indirects de
                    l'analgésie péridurale sont dus aux effets maternels
                    de ce type d'analgésie et de leur retentissement sur
                    le nouveau-né. L'amélioration de l'état maternel, le
                    calme, la normoventilation, le travail à faible

                    puissance vont entraîner des effets bénéfiques sur le
                    nouveau-né, qui se marquent à la naissance par la
                    qualité des différents tests et un très bon équilibre
                    acido-basique. Seules vont retentir sur le nouveau-né
                    la prolongation inconsidérée du travail et de
                    l'hypotension maternelle. La prolongation inconsidérée
                    du travail chez des femmes non hurlantes est une
                    pratique qui se voit dans toutes les équipes non
                    encores entrainées à se type d'analgésie; elle se
                    marque par des enfants fatigués, hypoxiques et
                    acidosiques (moins qu'avec un autre type d'analgésie).

        9.5  Autres

             Pas de donnée

        9.6  Résumé

    10. TRAITEMENT

        10.1 Principes généraux

             En utilisation médicale: disposer du matériel
             d'anesthésie réanimation et d'une surveillance électro-
             cardiographique continue. Disposer aussi d'une voie veineuse
             d'abord périphérique.
             -Disposer d'une source d'oxygène et de matériel pour
             pratiquer aspiration, intubation trachéale, ventilation
             assistée.
             -Disposer de médicaments anesthésiques aux propriétés
             anticonvulsivantes (benzodiazépines, thiopenthal), de
             myorelaxants, d'atropine et de vasopresseurs.
             -Surveillance électrocardiographique continue (cardioscopie).
             -Vérifier la concentration et la dose d'anesthésique local et
             du vasoconstricteur.
             -Pratiquer une injection test de 5 à 10% de la dose; injecter
             lentement en aspirant fréquemment.
             -Surveiller les signes cardiovasculaires.
             -Maintenir le contact verbal avec le patient.

        10.2 Traitement symptomatique et spécifique

             En cas de convulsions: administrer par le cathéter de
             sécurité dans la voie veineuse une benzodiazépine, ou de la
             diphénylhydantoïne. En cas d'état de mal convulsif on peut
             éventuellement être amené à administrer thiopental.
             En cas de troubles cardiaques:
             - bradycardie: injecter de l'atropine.
             - torsades de pointes: traiter par de l'isoprénaline.
             Eventuellement du sulfate de magnésium intra-veineux.
             - de bloc auriculo-ventriculaire avec grande bradycardie:
             accélérer le rythme par isoprénaline ou entrainement
             électro-systolique.

             En cas d'arrêt cardio-circulatoire: assistance ventilatoire à
             haute fréquence et FiO2 100%, après intubation oro ou
             nasotrachéale, associée à un massage cardiaque externe.
             Parallèlement relance de l'activité myocardique par de
             l'adrénaline intra-veineux à la dose minimale efficace afin
             d'éviter un passage en fibrillation ventriculaire. Si l'arrêt
             cardio-circulatoire se prolonge passer du bicarbonate
             intra-veineux à 42 ou 84 pour mille afin d'éviter l'acidose
             -fibrillation ventriculaire: le maintien des fonctions
             vitales nécessite les mêmes mesures qu'en cas d'arrêt
             cardio-circulatoire associé à des cardio-versions, répétées
             si besoins, en commençant par des doses croissantes à partir
             de 200 joules.
             -dissociation électro-mécanique: le tableau clinique étant le
             même que celui de l'arrêt cardiaque avec scope plat du fait
             de l'inefficacité circulatoire, la conduite à tenir pour le
             maintien et la relance des fonctions vitales est identique.
             En cas d'hypotension: remplissage vasculaire.
             En cas de rachianesthésie totale par extension du bloc, par
             exemple extension cervicale du bloc en cas de maintien
             prolongé en position de Trendelenburg, pratiquer une
             assistance respiratoire par ventilation assistée après
             intubation oro ou nasotrachéale.

        10.3 Décontamination

             Il n'existe pas de procédés spécifiques recommandés en
             fonction de la voie d'entrée.

        10.4 Epuration

             Acidification par le chlorure d'ammonium.

        10.5 Traitement antidotique

             10.5.1 Adultes

                    Pas d'antidote disponible.

             10.5.2  Enfants

                    Pas d'antidote disponible.

        10.6 Discussion des modalités thérapeutiques

             En règle générale, en cas de surdosage ou
             d'intoxication sévère, le traitement reste symptomatique en
             assurant le maintien et la surveillance des fonctions
             vitales.

    11. CAS DE LA LITTERATURE

        11.1 Cas cliniques de la littérature

             Albright (1979) rapporte 6 cas de collapsus
             cardiovasculaires à la suite d'utilisation, pour des
             anesthésies locales, de bupivacaine ou d'étidocaine. Chez ces
             six patients, la réanimation visant à la restitution des
             fonctions cardio-circulatoires fut soit dificile et prolongée
             soit inefficace.
    
             Davis et de Jong (1982) rapportent une guérison à la suite
             d'un surdosage massif en bupivacaine. Le patient avait
             présenté une crise convulsive de type grand-mal et une
             tachycardie ventriculaire à la suite d'une infiltration, au
             niveau du scalp, avec des quantités quatre fois supérieures
             aux doses usuellement préconisées. Le contrôle des
             convulsions et la restitutions des paramètres
             cardio-circulatoires furent obtenus rapidement et sans
             séquelles. L'utilisation de lidocaine (anesthésique local de
             la famille des amides, comme la bupivacaine) pour restaurer
             un rythme sinusal, après sédation des convulsions, est à
             noter.
    
             Holmboe et Kongsrud (1982) rapportent le cas d'un homme de 55
             ans qui a présenté un arrêt respiratoire, environ 3 heures
             après une rachianesthésie avec 135 mg de bupivacaine.
    
             McKeon et Scott (1984) relatent la survenue de convulsions
             généralisées suite à l'injection de 75 mg de bupivacaine par
             cathéter épidural, chez une patiente étant par ailleurs sous
             anesthésie générale. Une exploration radiographique permis de
             déterminer que l'injection de bupivacaine était à la fois
             épidurale et intraveineuse.
    
             Morrell et Bean (1981) rapportent un cas de convulsions à la
             suite d'une injection intravasculaire de bupivacaine lors
             d'une anesthésie épidurale.
    
             Yamashiro (1977) rapporte lui aussi un cas de convulsions
             généralisées à la suite d'une injection intravasculaire
             accidentelle de bupivacaine lors d'une anesthésie épidurale.
    
             Skowronsky et Rigg (1981) rapportent un bloc spinal total
             chez une femme de 26 ans à la suite de l'induction d'une
             analgésie épidural au cours d'un accouchement. Plusieurs
             mécanismes peuvent être en cause: bloc subarachnoïdien
             massif, block subdural et bloc épidural massif.
    

             Boulogne et Feiss (1983) décrivent un bloc du plexus brachial
             prolongé dont la récupération motrice débute au bout de 24
             heures pour se compléter à la trentième heure par la
             récupération sensitive, sans laisser de séquelles. La durée
             usuelle de l'anesthésie du plexus brachial est en moyenne de
             10,5 heures, avec des extrèmes de 6 à 15 heures. Dans ce cas
             particulier, les doses de bupivacaïne étaient usuelles, il
             n'y avait pas pas de surdosage. Par contre, l'osmolalité de
             la solution de bupivacaïne utilisée était plus faible que
             l'osmolalité des solutions du commerce. D'autre part,
             l'exploration des potentiels évoqués somesthésiques précoces
             du médian ont montré, chez ce patient, un ralentissement
             bilatéral de la conduction jusqu'au niveau cervical.
    
             Adam et al. (1986) rapportent, au décours d'une analgésie
             obstétricale par bupivacaïne par voie péridurale lombaire
             chez une primipare, l'apparition d'un syndrome de Claude
             Bernard-Horner gauche, associé à un déficit sensitivo-moteur
             du membre supérieur gauche. Une péridurographie pratiquée 120
             minutes après l'accouchement (140 après la dernière
             injection) montre un cathéter situé dans l'espace péridural,
             avec une diffusion du produit faible vers le bas, retardée
             vers la droite et prépondérante vers le haut du côté gauche.
             La récupération neurologique est complète en 5 à 6
             heures.
    
             Wang et al (1987) rapportent une surdité transitoire après
             rachianesthésie.
    
             Born (1984) comptabilise une séries of 49 blocs carpiens ou
             métacarpiens à la bupivacaine. Sept patients ont developé une
             hypoesthesie dans le territoire nerveux correspondant. Ces
             troubles se sont amendés en 1 semaine à 4 mois suivant les
             patients. Par ailleurs un patient a présenté douleurs et
             signe de Tinel pendant 2 mois et demi.
    
             Smith (1982) analyse plusieurs cas d'arrêts respiratoires
             survenus après utilisation rétrobulbaire de bupivacaine.
    
             Hersch et al. (1989) signalent une occlusion de l'artère
             centrale de la rétine suite à une injection rétrobulbaire de
             bupivacaine.

    12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

        12.1 Mesures de prévention particulières

             Lors de l'emploi en local ou péridural éviter le
             passage intravasculaire qui pourrait être responsable d'un
             surdosage.
             Cf. 4.3

        12.2 Autres

             Pas de donnée

    13. BIBLIOGRAPHIE

        Adam J.F., Fragment W., Castiel J., Lienhart A. (1986)
        Syndrome de Claude Bernard-Horner et analgésie péridurale
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    14. AUTEURS, LECTEURS, DATES, ADRESSES, MISES A JOUR

        Auteurs: BERTHAUD S., CABRERA F., de CARLAN H., CHAREYRE
        S., DESCOTES J., FRANCK M., FRANTZ P., MERAM D., PULCE C., SAPORI
        J.M., TESTUD F., VIAL T.
        Centre Anti-Poisons de LYON
        Hôpital E.Herriot, place d'Arsonval
        69437 LYON Cédex 03 (Tel: 78.54.14.14)
    
        1990
    
        Groupe d'acceptation: A Jaeger, C Pulce, G Volans (coordinateur)
        15 octobre 1995
    
        Edition finale: MO Rambourg Schepens
        Août 1998