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Allopurinol

1. NOM
   1.1 Substance
   1.2 Classe
   1.3 Synonymes
   1.4 Numéros d'identification
      1.4.1 Numéro CAS
      1.4.2 Autres numéros
   1.5 Noms commerciaux
   1.6 Fabricants/Importateurs
   1.7 Présentation/Formulation
2. RESUME
   2.1 Principaux risques et organes-cibles
   2.2 Résumé des effets cliniques
   2.3 Diagnostic
   2.4 Premiers gestes et principes de traitement
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
   3.1 Origine de la substance
   3.2 Structure chimique
   3.3 Propriétés physiques
      3.3.1 Couleur
      3.3.2 Etat/Présentation
      3.3.3 Description
   3.4 Autres caractéristiques
      3.4.1 Durée de conservation de la substance
      3.4.2 Durée de conservation des préparations disponibles localement
      3.4.3 Conditions de stockage
      3.4.4 Disponibilité
      3.4.5 Composition et propriétés spécifiques
4. UTILISATIONS
   4.1 Indications
      4.1.1 Indications
      4.1.2 Description
   4.2 Posologie en thérapeutique
      4.2.1 Adultes
      4.2.2 Enfants
   4.3 Contre-indications
      4.3.1 Contre-indications formelles
      4.3.2 Contre-indications relatives ou précautions d'emploi
5. VOIES D'ENTREE
   5.1 Voie orale
   5.2 Inhalation
   5.3 Voie cutanée
   5.4 Voie oculaire
   5.5 Voie parentérale
   5.6 Autres
6. CINETIQUE
   6.1 Absorption selon la voie d'exposition
      6.1.1 Après administration orale
      6.1.2 Après inhalation
      6.1.3 Après administration percutanée
      6.1.4 Après administration oculaire
      6.1.5 Après administration parentérale
      6.1.6 Après administration autre
   6.2 Distribution selon la voie d'exposition
   6.3 Demi-vie biologique selon la voie d'exposition
   6.4 Métabolisme
   6.5 Elimination selon la voie d'exposition
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
   7.1 Mode d'action
      7.1.1 Toxicodynamie
      7.1.2 Pharmacodynamie
   7.2 Toxicité
      7.2.1 Données chez l'homme
         7.2.1.1 Adultes
         7.2.1.2 Enfants
      7.2.2 Données chez l'animal
      7.2.3 Données in vitro
   7.3 Carcinogénicité
   7.4 Tératogénicité
      7.4.1 Etudes chez l'animal
      7.4.2 Etudes chez l'homme
   7.5 Mutagénicité
   7.6 Interactions
   7.7 Principaux effets indésirables
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
   8.1 Echantillonnage
   8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
      8.2.1 Tests sur les éléments toxiques des échantillons
      8.2.2 Tests sur les spécimens biologiques
         8.2.2.1 Tests qualitatifs simples
         8.2.2.2 Tests qualitatifs de confirmation
         8.2.2.3 Méthodes quantitatives simples
         8.2.2.4 Méthodes quantitatives de confirmation
   8.3 Examens biomédicaux et interprétations
      8.3.1 Analyse biochimique
   8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens toxicologiques
9. EFFETS CLINIQUES
   9.1 Intoxication aiguë
      9.1.1 Ingestion
      9.1.2 Inhalation
      9.1.3 Voie cutanée
      9.1.4 Contact oculaire
      9.1.5 Voie parentérale
      9.1.6 Autres voies
   9.2 Intoxication chronique
      9.2.1 Ingestion
      9.2.2 Inhalation
      9.2.3 Voie cutanée
      9.2.4 Contact oculaire
      9.2.5 Par voie parentérale
      9.2.6 Autres voies
   9.3 Evolution, pronostic, cause du décès
   9.4 Description analytique des effets cliniques
      9.4.1 Cardiovasculaires
      9.4.2 Respiratoires
      9.4.3 Neurologiques
         9.4.3.1 Système nerveux central
         9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
         9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
         9.4.3.4 Muscles lisses et striés
      9.4.4 Gastro-intestinaux
      9.4.5 Hépatiques
      9.4.6 Urinaires
         9.4.6.1 Rénaux
         9.4.6.2 Autres
      9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
         9.4.7.1 En aigu
         9.4.7.2 En chronique
      9.4.8 Dermatologiques
         9.4.8.1 En aigu
         9.4.8.2 En chronique
      9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge : effets locaux
         9.4.9.1 En aigu
         9.4.1.2 En chronique
      9.4.10 Hématologiques
         9.4.10.1 En aigu
         9.4.10.2 En chronique
      9.4.11 Immunologiques
         9.4.11.1 En aigu
         9.4.11.2 En chronique
      9.4.12 Métaboliques
         9.4.12.1 Troubles de l'équilibre acido-basique
         9.4.12.2 Troubles hydro-électrolytiques
         9.4.12.3 Autres
      9.4.13 Réactions allergiques
      9.4.14 Autres effets cliniques
      9.4.15 Risques particuliers
         9.4.15.1 Grossesse
         9.4.15.2 Allaitement
         9.4.15.3 Nouveau-né
         9.4.15.4 Déficits enzymatiques
   9.5 Autres
   9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
   10.1 Principes généraux :
   10.2 Analyses de laboratoire
      10.2.1 Prélèvement
      10.2.2 Analyse biomédicale
      10.2.3 Analyse toxicologique
      10.2.4 Autres examens
   10.3 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique
   10.4 Décontamination
   10.5 Elimination
   10.6 Traitement antidotique
   10.7 Discussions sur le traitement
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
   11.1 Cas cliniques de la littérature
   11.2 Données locales
   11.3 Cas personnels
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
   12.1 Disponibilité des antidotes
   12.2 Mesures préventives spécifiques
   12.3 Autres
13. REFERENCES
14. AUTEUR(S), REVISEUR(S), DATE(S), ADRESSE(S)



                              Allopurinol

    1.  NOM

        1.1  Substance

             Allopurinol

        1.2  Classe

             Médicament hypo-uricémiant urico-freinateur
             Système musculosquelettique, médicament de la goutte,
             médicament inhibant la production d'acide urique (ATC)

        1.3  Synonymes

             HPP; Isopurinol

        1.4  Numéros d'identification

             1.4.1  Numéro CAS

                    315-30-0

             1.4.2  Autres numéros

                    N° RTECS : UR0785000

                    Code ATC : M04AA01

        1.5  Noms commerciaux

             - Allopurinol seul :
             Lo-Uric, Puricos, Redurate, Urozyl-SR, Zyloprim, (Afrique du
             Sud).
             Allo 300 tablinen, Allo Effeka, Allop-Gryp, Allo-Purin,
             Allpargin, Apulonga, Bleminol, Cellidrin, Dabroson, Dura Al,
             Embarin, Epidropal, Foligan, Remid, Sigapurol, Suspendol,
             Uribenz, Uripurinol, Urobenyl, Urosin, Urtias, Zyloric,
             (Allemagne).
             Alloremed, Capurate, Progout, Zyloprim, (Australie).
             Alloprin, Novopurol, Purinol, Zyloprim (Canada).
             Allopurin, Allural, Zyloric, (Espagne).
             Xanturic, Zyloric, (France).
             Caplenal, Purinol, Tipuric, Zyloric, (Irlande).
             Allurit, Uricemil, Zyloric, (Italie)
             Apurin, Zyloric, (Pays-Bas).
             Alloral, Alluline, Cosuric, Hamarin, Rimapurinol, Xanthomax,
             Zyloric, (Royaume-Uni).
             Zyloric, (Suède).
             Allo-Basan, Allopur, Cellidrine, Méphanol, Sigapurol,
             Uredimin, Uriconorme, Zyluric, (Suisse).
             Lopurin, Zyloprim, (USA)
             

             - en association :
             Allo-Comp Ratiopharm, Allomaron, Harpagin, Uricovac Comp,
             Acifugan, (Allemagne).
             Biuricowas, Facilit, Uricina, (Espagne).
             Anurate, Desatura, (France).
             Uricodue, Urifugan, (Italie).
             UW Solution, (USA).
             (Reynolds, 1989)

        1.6  Fabricants/Importateurs

             Andreabal (Suisse)
             Arima (Royaume-Uni)
             Ashbourne (Royaume-Uni)
             Azupharma (Allemagne)
             Berk (Irlande)
             Bicther (Espagne)
             Boehringer Mannheim (Suisse)
             Boehringer-Mannheim (Allemagne)
             Boots (USA)
             Brenner Efeka (Allemagne)
             Clonmel (Irlande)
             DDSA Pharmaceutical (Royaume-Uni)
             Decitin (Allemagne)
             Diabetylin (Allemagne)
             Dorsch (Allemagne)
             Drug Houses Austral (Australie)
             Durachemic (Allemagne)
             Fawns and Mc Allan (Australie)
             Fides (Espagne)
             Fresenius (Allemagne)
             GEA (Pays-Bas)
             GEA (Suisse)
             GRY (Allemagne)
             Hennig (Allemagne)
             Henning (Allemagne)
             Horner (Canada)
             Hoyer (Allemagne)
             ICN (Canada)
             ICT-Lodi (Italie)
             IFI (Italie)
             Inava (Espagne)
             Iquinosa (Espagne)
             Irbi (Italie)
             Klinge-Natternamm (Allemagne)
             Lagap (Royaume-Uni)
             Lennon (Afrique du Sud)
             LP Protea (Australie)
             Mepha (Suisse)
             Merckle (Allemagne)
             Merz (Allemgne)
             Millot-Solac (France)

             Nattermann (Allemagne)
             Nicholas (Royaume-Uni)
             Novopharm (Canada)
             Pinewood (Irlande)
             RAN (Allemagne)
             Ratiopharm (Allemagne)
             Restan (Afrique du Sud)
             Rhone-Poulenc (Italie)
             Rolab (Afrique du Sud)
             Rovi (Espagne)
             Sagitta (Allemagne)
             Sanofi (Allemagne)
             Sanorania (Allemagne)
             Schonenberger (Suisse)
             Schwulst (Afrique du Sud)
             Searle (Allemagne)
             Sigfried (Suisse, Allemagne)
             Sodip (Suisse)
             Steinhard (Royaume-Uni)
             Streuli (Suisse)
             TAD (Allemagne)
             UW (USA)
             Wasserman (Espagne)
             Wellcome (Afrique du Sud, Allemagne, Australie, Canada,
             Espagne, France, Irlande, Italie, Pays-Bas, Royaume-Uni,
             Suède, Suisse)
             (Reynolds, 1989)

        1.7  Présentation/Formulation

             Comprimés.
             Dosage de la forme unitaire variable selon les spécialités,
             de 100 à 300 mg d'allopurinol par unité de prise.

    2.  RESUME

        2.1  Principaux risques et organes-cibles

             Pas de risque en cas d'intoxication aiguë.
             Risque de survenue en cas de traitement chronique,
             essentiellement chez l'insuffisant rénal, d'un syndrome
             d'hypersensibilité généralisée dont l'évolution peut être
             mortelle.

        2.2  Résumé des effets cliniques

             L'intoxication aiguë est constamment bénigne mis à part
             des troubles digestifs et des vertiges.
             Le risque d'effet toxique est augmenté par le surdosage
             chronique, en particulier chez l'insuffisant rénal.  Le
             risque principal est le syndrome d'hypersensibilité
             généralisée qui peut comporter une réaction cutanée, de la

             fièvre, des lymphadénopathies, des arthralgies, une
             hyperéosinophilie, une atteinte hépatique et rénale qui
             peuvent être responsables du décès.

        2.3  Diagnostic

             Le diagnostic de l'intoxication aiguë par l'allopurinol
             est fondé essentiellement sur la notion d'ingestion massive
             et/ou d'accès au produit et sur la présence de troubles
             digestifs mineurs et/ou de vertiges.
             L'apparition d'une éruption cutanée généralisée, maculo-
             papuleuse ou desquamative, d'une fièvre, d'une cytolyse
             hépatique, d'une insuffisance rénale, au décours de la prise
             de diurétiques ou en cas d'insuffisance rénale méconnue et/ou
             négligée chez un patient traité par l'allopurinol doit faire
             envisager la responsabilité de celui-ci.

        2.4  Premiers gestes et principes de traitement

             - en cas de prise massive, hospitalisation pour
             évacuation digestive et réhydratation.
             - en cas d'effet indésirable, arrêt immédiat du médicament.
             - en cas de syndrome d'hypersensibilité généralisée grave,
             hospitalisation pour traitement symptomatique.  La
             corticothérapie à fortes doses a été proposée.

    3.  PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

        3.1  Origine de la substance

             Molécule de synthèse, isomère de l'hypoxanthine.

        3.2  Structure chimique

    STRUCTURAL FORMULA;pim020f.gif

             Nom chimique complet: 1 H-pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ol
             ou 4-hydroxypyrazolo (3,4-d) pyrimidine
             Formule brute : C5 H4 N4 0 
             Poids moléculaire: 136,11

        3.3  Propriétés physiques

             3.3.1  Couleur

                    Poudre microcristalline blanche.

             3.3.2  Etat/Présentation

                    Poudre microcristalline, inodore.

             3.3.3  Description

                    L'allopurinol se décompose au delà de 350°C.
                    pKa 9,4.
                    Composé polaire très peu soluble dans l'eau (0,48
                    mg/l) et dans l'éthanol, pratiquement insoluble dans
                    l'éther, soluble dans les solutions alcalines.
                    La solubilité de l'oxypurinol dans l'eau est d'environ
                    350 mg/l à 37°C (Budavari, 1989).

        3.4  Autres caractéristiques

             3.4.1  Durée de conservation de la substance

                    La durée de péremption légale est de 3 ans,
                    conservé sous plaquettes thermoformées PVC/Aluminium.
                    Molécule photostable (pas de décomposition à la
                    lumière).

             3.4.2  Durée de conservation des préparations disponibles
                    localement

             3.4.3  Conditions de stockage

                    Récipients bien clos, en atmosphère sèche,
                    température en dessous de 25°C.

             3.4.4  Disponibilité

             3.4.5  Composition et propriétés spécifiques

    4.  UTILISATIONS

        4.1  Indications

             4.1.1  Indications

             4.1.2  Description

                    - traitement de la goutte chronique.
                    - traitement et prévention de la lithiase urique et
                    des néphropathies uriques aiguës.
                    - traitement des hyperuricémies et hyperuraturies
                    primitives et secondaires.

        4.2  Posologie en thérapeutique

             4.2.1  Adultes

                    - 100 à 300 mg/j habituellement en une prise,
                    avec adaptation des doses pour obtenir une uricémie
                    < 60 mg/l.  Exceptionnellement jusqu'à 600 mg/j, une
                    administration pluriquotidienne étant alors
                    recommandée.
                    
                    - chez l'insuffisant rénal non dialysé les doses
                    doivent être adaptées en fonction de la clairance de
                    la créatinine.  Hande et coll. (1984) suggèrent
                    l'attitude suivante.
                    
                    Clairance de la         Posologie maximale
                      créatinine            d'allopurinol
                      (ml/min)
                    
                        0                   100 mg tous les 3 jours
                       10                   100 mg tous les 2 jours
                       20                   100 mg/j
                       40                   150 mg/j
                       60                   200 mg/j
                       80                   250 mg/j
                      100                   300 mg/j
                      120                   350 mg/j
                      140                   400 mg/j
                    
                    - chez le patient hémodialysé une dose de 300 à 400 mg
                    est recommandée après chaque dialyse.

             4.2.2  Enfants

                    10 à 20 mg/kg (indication rare, essentiellement
                    dans le traitement des leucoses et des déficits
                    enzymatiques).

        4.3  Contre-indications

             4.3.1  Contre-indications formelles
                    - grossesse : l'allopurinol traverse le
                    placenta dans des proportions non determinées et s'est
                    avéré tératogène chez certaines espèces animales.  Il
                    n'y a pas de cas rapportés chez l'homme.
                    - allaitement : l'allopurinol passe également dans le
                    lait maternel.
                    - allergie avérée à l'allopurinol.
                    - association aux pénicillines A (ampicilline,
                    amoxicilline ...) et à la vidarabine.

             4.3.2  Contre-indications relatives ou précautions d'emploi

                    - insuffisance rénale (voir section 4.2.1)
                    - hémochromatose.
                    - association aux anticoagulants oraux et aux
                    cytostatiques antipuriques (azathioprine,
                    mercaptopurine).
                    - crise aiguë de goutte en cours : l'allopurinol ne
                    doit être administré qu'après un traitement par
                    colchicine ou anti-inflammatoires non stéroïdiens
                    pendant au moins 8 à 15 jours.

    5.  VOIES D'ENTREE

        5.1  Voie orale

             Seuls des cas d'intoxication par voie orale ont été
             rapportés.

        5.2  Inhalation

             Sans objet.

        5.3  Voie cutanée

             Sans objet.

        5.4  Voie oculaire

             Sans objet.

        5.5  Voie parentérale

             Sans objet.

        5.6  Autres

             Pas de données.

    6.  CINETIQUE

        6.1  Absorption selon la voie d'exposition

             6.1.1  Après administration orale

                    Après administration orale, l'allopurinol est
                    rapidement absorbé et le pic plasmatique est observé
                    en 1 heure.  La biodisponibilité est de 70%.  Environ
                    20% de la dose administrée n'est pas absorbée et est
                    retrouvée dans les selles dans les 48 à 72 heures
                    (Murrell et coll., 1986).
                    Les préparations à libération prolongée ont une
                    biodisponibilité totale plus faible.

             6.1.2  Après inhalation

                    Sans objet.

             6.1.3  Après administration percutanée

                    Sans objet.

             6.1.4  Après administration oculaire

                    Sans objet.

             6.1.5  Après administration parentérale

                    Sans objet.

             6.1.6  Après administration autre

                    Sans objet.

        6.2  Distribution selon la voie d'exposition

             L'allopurinol se lie très faiblement aux protéines
             plasmatiques humaines.  Les différentes concentrations
             tissulaires sont inconnues chez l'homme.  Le volume de
             distribution est de 1,6 l/kg (Murrell et coll., 1986; Lussiet
             et coll., 1988).

        6.3  Demi-vie biologique selon la voie d'exposition

             La demi-vie plasmatique de l'allopurinol est de 1 à 2
             heures (Murrell et coll, 1986 ; Lussier et coll.,
             1988).

        6.4  Métabolisme

             L'allopurinol est rapidement transformé  in vivo par la
             xanthine-oxydase en oxypurinol (alloxanthine), métabolite
             actif.  Sa demi-vie est de 16 à 30 heures.  Après
             administration prolongée ou après de fortes doses, la
             proportion d'allopurinol métabolisée sous forme d'oxypurinol
             diminue.  Six autres métabolites sont connus, mais ils n'ont
             aucune activité pharmacologique.

        6.5  Elimination selon la voie d'exposition

             L'allopurinol est éliminé en totalité par le rein sous
             forme inchangée (10 à 20%) et sous forme d'oxypurinol (80 à
             90%).  La clairance rénale de l'oxypurinol est d'environ 30
             ml/min.  Les modifications du pH urinaire, de la filtration
             glomérulaire et des concentrations d'acide urique sont donc
             susceptibles de modifier l'élimination de l'oxypurinol.
             

             Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère
             (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 3 ml/min),
             la demi-vie d'élimination de l'oxypurinol est prolongée
             d'environ une semaine.
             
             L'oxypurinol est hémodialysable: une séance de dialyse de 4
             heures abaisse de 40% son taux sérique.

    7.  PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE

        7.1  Mode d'action

             7.1.1  Toxicodynamie

                    L'allopurinol n'a pas d'effets toxiques directs
                    connus.

             7.1.2  Pharmacodynamie

                    Les principales actions pharmacologiques de
                    l'allopurinol sont dues à son métabolite,
                    l'oxypurinol.  Ces deux substances sont des analogues
                    structuraux des bases puriques et des inhibiteurs de
                    la synthèse d'acide urique.  Elles inhibent de façon
                    compétitive la xanthine-oxydase, enzyme normalement
                    responsable de la dégradation des oxypurines
                    (hypoxanthine et xanthine) en acide urique.  La
                    résultante de cet effet est une augmentation des
                    concentrations sériques et urinaires d'acide urique,
                    le rein n'ayant plus à éliminer que des bases
                    xanthiques dont la clairance est supérieure à celle
                    des urates.  Par ailleurs l'allopurinol freine la
                    purino-synthèse  de novo.  Cette action conduit à une
                    baisse de l'uricémie et de l'uraturie.
                    Il n'existe pas de corrélation entre les
                    concentrations plasmatiques de l'allopurinol ou
                    d'oxypurinol et les effets hypo-uricémiants.  La
                    surveillance des concentrations plasmatiques est donc
                    inutile.  L'activité thérapeutique est obtenue dans
                    les 24 heures suivant la première administration, mais
                    la réponse maximale est retardée de 3 à 5 jours.
                    (Lussier et coll., 1988 ; Monographie des laboratoires
                    Wellcome)

        7.2  Toxicité

             7.2.1  Données chez l'homme

                    7.2.1.1  Adultes
                             Une ingestion de 11,5 g a été sans
                             effet clinique.

                    7.2.1.2  Enfants
                             Pas de cas rapportés.

             7.2.2  Données chez l'animal

                    Les DL50 sont très variables selon le sexe et
                    l'espèce animale en cause.
                    DL50 per os chez la souris = 190 à 1250 mg/kg
                    DL50 per os chez le rat = 2000 à 7500 mg/kg
                    Symptômes observés (Monographie des laboratoires 
                    Wellcome) : baisse d'activité, ptosis, dépression
                    respiratoire, atteinte rénale aux plus fortes
                    doses.
                    Leur mécanisme de survenue n'est pas connu.

             7.2.3  Données  in vitro

                    Non disponibles.

        7.3  Carcinogénicité

             Aucune étude disponible.

        7.4  Tératogénicité

             7.4.1  Etudes chez l'animal

                    Une seule étude a montré que l'allopurinol est
                    tératogène chez la souris (fente labiale et palatine,
                    malformation vertébrale et des membres).  Pas d'effets
                    tératogènes et foetotoxiques n'ont été observés chez
                    le rat et le lapin même à de fortes posologies
                    (Schardein, 1985).

             7.4.2  Etudes chez l'homme

                    La sécurité d'emploi n'est pas établie chez
                    l'homme.  Cependant malgré son utilisation très large
                    depuis de nombreuses années, chez la femme enceinte,
                    aucun cas d'effet tératogène n'a été rapporté.

        7.5  Mutagénicité

             Malgré sa proche parenté structurale avec les purines,
             l'allopurinol ne s'incorpore pas aux acides nucléiques. 
             Aucun effet mutagène n'a été rapporté.

        7.6  Interactions

             - L'allopurinol potentialise fortement la toxicité
             médullaire de la 6-mercaptopurine (6-MP) ou de son précurseur
             l'azathioprine, substances normalement inactivées par la
             xanthine-oxydase (Ascione, 1977 ; Murrell et coll.,
             1986).
             - L'allopurinol potentialise la toxicité médullaire du
             cyclophosphamide.  Le mécanisme de cette interaction est
             inconnu (Murrell et coll., 1986).
             - L'allopurinol augmente de façon paradoxale l'hyperuricémie
             due à la pyrazinamide (Lacroix et coll., 1988).
             - L'allopurinol est susceptible d'inhiber certaines activités
             enzymatiques hépatiques dépendantes du cytochrome P-450. 
             Interaction possible avec les anticoagulants oraux, la
             phénytoine, la théophylline.
             - L'allopurinol augmente la survenue des rashs cutanés chez
             des patients traités par ampicilline et amoxicilline (Jick et
             coll., 1981).
             - La potentialisation par l'allopurinol d'une réaction de
             type maladie sérique ou d'un syndrome de Stevens Johnson
             provoquée par le captopril a été évoquée dans de rares
             observations (Samanta et coll., 1984).
             - L'association avec la vidarabine peut entraîner des
             troubles neurologiques : tremblements, lenteur de l'idéation,
             en raison d'une augmentation de la demi-vie de l'adénosine
             arabinoside (Monographie des laboratoires Wellcome).
             - Les médicaments uricosuriques qui inhibent la réabsorption
             tubulaire (probénicide, benzbromarone ..) de l'acide urique
             inhibent également la réabsorption de l'oxypurinol et
             augmentent sa clairance.  La conséquence clinique de cet
             effet est mal évaluée.

        7.7  Principaux effets indésirables

             Les principaux effets secondaires sont rares (1,5 à 2%
             des cas) (McInnes et coll., 1981) et comportent :
             - éruptions cutanées.
             - syndrome d'hypersensibilité généralisé associant réaction
             cutanée, fièvre, lymphadénopathie, arthralgie et
             hyperéosinophilie, atteinte hépatique, altération de la
             fonction rénale.
             - troubles gastro-intestinaux modérés, céphalées, vertiges,
             somnolence sont des effets mineurs qui ne nécessitent l'arrêt
             du traitement que lorsqu'ils sont mal tolérés par le
             patient.
             - troubles hématologiques à type de leucopénie ou
             thrombopénie.

    8.  ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES

        8.1  Echantillonnage

             Sang et urines.

        8.2  Analyses toxicologiques et interprétation

             8.2.1  Tests sur les éléments toxiques des échantillons

             8.2.2  Tests sur les spécimens biologiques

                    Aucune technique n'est utilisée en routine pour
                    doser l'allopurinol, le dosage n'ayant pas d'intérêt
                    clinique (ni pour la surveillance du traitement, ni en
                    cas de surdosage, même massif).

                    8.2.2.1  Tests qualitatifs simples

                             Méthodes qualitatives par
                             spectrophotométrie UV à 250 nm.

                    8.2.2.2  Tests qualitatifs de confirmation

                    8.2.2.3  Méthodes quantitatives simples

                             HPLC (high-pressure liquid
                             chromatography) avec détection dans le plasma
                             et l'urine de l'allopurinol, de l'oxypurinol,
                             de la xanthine et de l'hypoxanthine.

                    8.2.2.4  Méthodes quantitatives de confirmation

                             Méthode plus récente utilisant une
                             technique de binding par compétition avec
                             mesure de la diminution de la liaison du C14-
                             allopurinol à la xantine-oxydase.  Cette
                             méthode permet de détecter des concentrations
                             de 0,01 œmol/l.

        8.3  Examens biomédicaux et interprétations

             8.3.1  Analyse biochimique

                    Les examens biochimiques spécifiques sont à
                    réaliser en fonction des manifestations
                    cliniques.

        8.5  Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens
             toxicologiques

             - Le dosage de l'allopurinol n'a pas d'intérêt pour la
             surveillance d'un traitement au long cours ni pour guider la
             conduite à tenir en cas d'intoxication aiguë.
             
             - Les autres examens biologiques ont pour but essentiel
             d'évaluer la fonction rénale, hépatique et l'état
             d'hydratation du patient.

    9.  EFFETS CLINIQUES

        9.1  Intoxication aiguë

             9.1.1  Ingestion

                    La toxicologie de l'allopurinol est
                    extrèmement pauvre.  D'une part le nombre
                    d'observations rapportées est très faible, d'autre
                    part les rares cas de surdosage massif ont été pauci-
                    ou a-symptomatiques, en rapport avec l'absence de
                    conséquence clinique de l'inhibition
                    profonde de la xanthine-oxydase.
                    
                    Des troubles digestifs (nausées, vomissements,
                    diarrhées) et neuro-sensoriels (vertiges) représentent
                    l'essentiel du tableau clinique en surdosage (données
                    des Laboratoires Wellcome).

             9.1.2  Inhalation

                    Sans objet.

             9.1.3  Voie cutanée

                    Sans objet.

             9.1.4  Contact oculaire

                    Sans objet.

             9.1.5  Voie parentérale

                    Sans objet.

             9.1.6  Autres voies

                    Sans objet.

        9.2  Intoxication chronique

             9.2.1  Ingestion

                    L'intoxication chronique  stricto sensu
                    n'existe pas.  Chez certains sujets présentant une
                    insuffisance rénale méconnue et/ou négligée, n'ayant
                    pas bénéficié d'une adaptation posologique, on peut
                    observer l'apparition d'un syndrome
                    d'hypersensibilité généralisé (cf 9.4.11.2). 
                    Celui-ci peut être déclenché par la prescription
                    intempestive de diurétiques.

             9.2.2  Inhalation

                    Sans objet.

             9.2.3  Voie cutanée

                    Sans objet.

             9.2.4  Contact oculaire

                    Sans objet.

             9.2.5  Par voie parentérale

                    Sans objet.

             9.2.6  Autres voies

                    Sans objet.

        9.3  Evolution, pronostic, cause du décès

             - L'évolution du tableau de l'intoxication aiguë est
             constamment bénigne et sans séquelles.
             
             - Le syndrome hypersensibilité généralisée a une évolution
             potentiellement mortelle en l'absence de traitement. Le
             pronostic dépend étroitement du terrain (fonction rénale,
             tares viscérales, etc.).  Le patient peut décéder
             d'insuffisance hépatique et/ou rénale.

        9.4  Description analytique des effets cliniques

             9.4.1  Cardiovasculaires

                    Néant.

             9.4.2  Respiratoires

                    Néant

             9.4.3  Neurologiques

                    9.4.3.1  Système nerveux central

                             En aigu : vertiges.
                             En chronique : asthénie, céphalées, vertiges,
                             somnolence et bourdonnements d'oreille sont
                             possibles.  Une observation de convulsions
                             résistantes au traitement antiépileptique et
                             cédant à l'arrêt de l'allopurinol a été
                             décrite (Weiss et coll., 1978).

                    9.4.3.2  Système Nerveux Périphérique

                             En chronique : un cas isolé de
                             neuropathie périphérique transitoire a été
                             rapporté (Goodstein et coll., 1975). Des
                             paresthésies sont possibles.

                    9.4.3.3  Système Nerveux Autonome

                             Néant (aigu et chronique).

                    9.4.3.4  Muscles lisses et striés

                             En chronique : une accumulation
                             asymptomatique de cristaux d'oxypurinol, de
                             xanthine et d'hypoxanthine dans le muscle
                             strié squelettique a été rapportée après des
                             traitements prolongés (Watts et coll., 1971). 
                             Cependant ces cristaux pourraient être dus à
                             un artéfact.
                             Des myalgies ont été observées.

             9.4.4  Gastro-intestinaux

                    En aigu : les signes gastro-intestinaux
                    représentent l'essentiel du tableau clinique en
                    surdosage : nausées importantes, vomissements et
                    diarrhées.
                    
                    En chronique : des gastralgies, nausées, vomissements,
                    diarrhée ou dyspepsie sont possibles.
                    
                    Un cas de stéatorrhée avec diarrhée et syndrome de
                    malabsorption récidivante après chaque reprise du
                    traitement par l'allopurinol a été rapporté (Chen et
                    coll., 1982).

             9.4.5  Hépatiques

                    En chronique : les manifestations
                    hépatotoxiques font partie du tableau de réaction
                    d'hypersensibilité.  Elles peuvent cependant dominer
                    ce tableau.  Le délai d'apparition de ces hépatites
                    est de 1 à 5 semaines après le début du traitement. 
                    Le plus souvent il s'agit d'une hépatite cytolytique
                    avec nécrose hépatocellulaire à l'examen histologique. 
                    Quelques cas d'hépatites granulomateuses ont été
                    rapportés.  L'évolution de l'hépatite peut être
                    mortelle.  Des récidives ont été observées après
                    réintroduction (Al-Kawas et coll., 1981; Medline et
                    coll., 1978)

             9.4.6  Urinaires

                    9.4.6.1  Rénaux

                             9.4.6.1.1  En aigu :
                                        
                                        L'allopurinol n'a pas de toxicité
                                        rénale directe.
                                        
                             9.4.6.1.2  En chronique :
                                        
                                        L'accumulation de xanthine
                                        plasmatique et la formation de
                                        cristaux peut conduire à
                                        l'apparition d'une lithiase rénale
                                        (Green et coll., 1969).  Une
                                        insuffisance rénale aiguë
                                        obstructive par néphrolithiase est
                                        alors possible.
                                        
                                        L'insuffisance rénale aiguë avec
                                        néphropathie interstitielle,
                                        l'oligurie ou la diminution de la
                                        clairance de la créatinine
                                        s'intègrent dans le tableau
                                        d'hypersensibilité généralisé (cf
                                        9.4.11.2).

                    9.4.6.2  Autres

                             9.4.6.2.1  En aigu
                                        
                                        Néant.
                                        

                             9.4.6.2.2  En chronique
                                    
                                        Lors d'un traitement par
                                        allopurinol, l'inhibition de la
                                        xanthine-oxydase peut être à
                                        l'origine d'une forte accumulation
                                        de xanthine plasmatique
                                        responsable de la formation de
                                        calculs constitués le plus souvent
                                        de xanthine, exceptionnellement
                                        d'oxypurinol (Green et coll.,
                                        1969; Stote et coll., 1980).

             9.4.7  Système endocrinien et de la reproduction

                    9.4.7.1  En aigu

                             Néant.

                    9.4.7.2  En chronique

                             Des cas de gynécomastie ont été
                             observés (Monographie des laboratoires
                             Wellcome).

             9.4.8  Dermatologiques

                    9.4.8.1  En aigu

                             Néant

                    9.4.8.2  En chronique

                             Les accidents cutanés sont fréquents
                             (3 à 10%).  Une insuffisance rénale ou un
                             traitement diurétique associé favorise ces
                             manifestations dont la gravité est
                             variable:
                             
                             - accidents bénins : prurit, rash, urticaire,
                             éruption érythémateuse, papulo-vésiculeuse,
                             scarlatiniforme, psoriasiforme ou
                             eczématiforme.  Ces atteintes cutanées
                             peuvent être isolées ou faire partie du
                             syndrome d'hypersensibilité généralisée.
                             
                             - accidents graves et exceptionnels :
                             érythrodermie ou toxidermie bulleuse.
                             
                             - autres réactions cutanées décrites :
                             

                             - rares cas de purpuras vasculaires
                             accompagnés parfois d'une néphropathie
                             glomérulaire aiguë, d'arthralgies diffuses et
                             de douleurs abdominales (Jarzobski et coll.,
                             1970).
                             - un cas d'alopécie avec ichthyose.
                             - une éruption papulo-nodulaire avec
                             infiltrat lymphocytaire périvasculaire.
                             - des toxidermies bulleuses à type de
                             syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de
                             Lyell.

             9.4.9  Oeil, oreille, nez, gorge : effets locaux

                    9.4.9.1  En aigu

                             Néant.

                    9.4.1.2  En chronique

                             Des cataractes, de type sous-
                             capsulaire postérieure, ont été décrites chez
                             les sujets jeunes (20 à 50 ans) traités
                             depuis plusieurs mois (Lerman et coll.,
                             1982).

             9.4.10  Hématologiques

                    9.4.10.1 En aigu

                             Néant

                    9.4.10.2 En chronique

                             Une leucopénie avec neutropénie
                             peut être observée.  Exceptionnellement, des
                             agranulocytoses et des aplasies médullaires
                             ont été rapportées.

             9.4.11 Immunologiques

                    9.4.11.1 En aigu

                             Néant.

                    9.4.11.2 En chronique

                             La fréquence du syndrome
                             d'hypersensibilité est de 0,1 à 0,4%.
                             Le tableau clinique peut comporter :
                             
                             - une éruption cutanée érythémateuse
                             généralisée, maculo-papuleuse ou desquamative
                             (92% des cas).  Une dermatite exfoliative,
                             une toxidermie bulleuse ou une nécrolyse
                             épidermique sont parfois observées.
                             - une fièvre (87% des cas).
                             - une hyperleucocytose (39% des cas).
                             - une hyperéosinophilie (73% des cas).
                             - une augmentation des transaminases à plus
                             de 50 UI/l ou une nécrose hépatocellulaire
                             franche (45 à 68% des cas).
                             - une insuffisance rénale (45 à 85% des
                             cas).
                             - une lymphadénopathie.
                             Le délai de survenue après le début du
                             traitement est en général de 2 à 5
                             semaines.
                             Les facteurs favorisants sont (Guérin et
                             coll., 1986; Hande et coll., 1984) :
                             -insuffisance rénale antérieure (créatinine
                             >15 mg/l et/ou urée >0,4 mg/l) observée
                             dans 81% des cas.
                             - association de l'allopurinol à des
                             diurétiques (49% des cas).
                             - hypertension artérielle (56% des cas).
                             Evolution : la guérison peut être lente; une
                             récidive spontanée transitoire des
                             manifestations cutanées ou rénales est
                             possible.  Le décès, observé dans 21% des
                             cas, est du à une septicémie, une
                             insuffisance rénale et/ou hépatique.
                             Le mécanisme de cette "toxicité" n'est pas
                             élucidé.
                             Il semble que des concentrations sériques
                             élevées d'oxypurinol soient corrélées avec la
                             survenue de ce syndrome.  Cette accumulation
                             d'oxypurinol pourrait constituer le primum-
                             movens de la réaction d'hypersensibilité avec
                             inhibition des cellules T-suppressives par
                             inhibition de la purine-nucléoside-
                             phosphorylase.

             9.4.12  Métaboliques

                    9.4.12.1 Troubles de l'équilibre acido-basique

                             Néant

                    9.4.12.2 Troubles hydro-électrolytiques

                             Néant

                    9.4.12.3 Autres

                             En chronique : possible
                             accumulation de xanthine avec formation de
                             lithiases urinaires.

             9.4.13 Réactions allergiques

                    Des réactions anaphylactiques ont été
                    rapportées.
                    Une réaction croisée avec l'oxypurinol et avec la
                    tisopurine a été notée dans certains cas.

             9.4.14 Autres effets cliniques

             9.4.15 Risques particuliers

                    9.4.15.1 Grossesse

                             Un seul cas d'anomalies viscérales
                             multiples pour lesquelles la responsabilité
                             de l'allopurinol est douteuse a été décrit
                             chez un nouveau-né.  Des mères ont été
                             traitées sans conséquence néfaste pour le
                             foetus ou le nouveau-né (Schardein,
                             1985).

                    9.4.15.2 Allaitement

                             L'allopurinol passe dans le lait
                             maternel dans des proportions non
                             déterminées.  Bien qu'aucun effet toxique
                             n'ait été décrit chez le nourisson,
                             l'allopurinol n'est pas recommandé chez les
                             mères allaitantes.

                    9.4.15.3 Nouveau-né

                             Aucun effet secondaire rapporté.

                    9.4.15.4 Déficits enzymatiques

                             L'allopurinol est contre-indiqué en
                             cas de porphyrie (Nordmann et coll.,
                             1987).

        9.5  Autres

             Néant.

        9.6  Résumé

    10. TRAITEMENT

        10.1  Principes généraux :

             En aigu :
             Evacuation digestive par lavage gastrique en cas d'ingestion
             massive récente.
             
             En chronique :
             Arrêt immédiat du médicament et traitement symptomatique.

        10.2 Analyses de laboratoire

             10.2.1 Prélèvement

             10.2.2 Analyse biomédicale

                    - ionogramme sanguin et urinaire.
                    - urée et créatinine.
                    - numération/formule et plaquettes.
                    - enzymes hépatiques et musculaires.

             10.2.3 Analyse toxicologique

                    Le dosage de l'allopurinol n'a pas d'intérêt
                    en pratique.

             10.2.4 Autres examens

                    Aucun examen paraclinique n'est spécifique de
                    l'intoxication à l'allopurinol.

        10.3 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique

             - en cas d'intoxication aiguë, la symptomalogie est
             bénigne et ne nécessite pas de prise en charge particulière
             en dehors d'une réhydratation simple.
             
             - en cas d'intoxication chronique chez un insuffisant rénal
             avec syndrome d'hypersensibilité généralisée, le tableau
             clinique peut être sévère et nécessiter une réanimation,
             notamment en cas d'atteinte hépato-rénale.

        10.4 Décontamination

             - Arrêt du médicament en cas d'effet indésirable, la
             poursuite du traitement risquant de favoriser l'apparition
             d'un syndrome plus grave.
             
             - Lavage gastrique en cas d'ingestion massive récente
             (jusqu'à 6 à 8 heures après la prise).  Si la prise n'est pas
             massive, on peut se contenter de l'administration de charbon
             activé.

        10.5 Elimination

             L'hémodialyse est un traitement épurateur théoriquement
             très efficace mais en fait jamais pratiqué en raison de la
             bénignité constante de l'intoxication aiguë.

        10.6 Traitement antidotique

             Aucun.

        10.7 Discussions sur le traitement

             En cas d'intoxication chronique avec syndrome
             d'hypersensibilité généralisée les corticoïdes à fortes doses
             ont été utilisés.  Mais ce traitement est discuté par
             certains auteurs.

    11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES

        11.1 Cas cliniques de la littérature

             - Fille de 15 ans, tentative de suicide avec 11,5 g
             d'allopurinol, lavage gastrique 3 heures après la prise,
             charbon activé, aucun symptome clinique ni biologique (Ferner
             et coll., 1988).
             - Homme de 37 ans, tentative de suicide avec 10 g
             d'allopurinol, admis 4 jours plus tard avec lombalgies et
             oligurie mais créatinine normale.  Evolution favorable sans
             traitement (Communication des Laboratoires Wellcome).

             - Homme de 77 ans, insuffisant rénal chronique, mis sous
             allopurinol pour une hyperuricémie asymptomatique, apparition
             3 semaines plus tard d'un tableau associant éruption, purpura
             vasculaire, éosinophilie et insuffisance rénale aiguë avec
             oedèmes diffus.  Amélioration avec l'arrêt du médicament et
             corticoïdes à fortes doses mais survenue d'un choc septique,
             d'hémorragies digestives et décès (Guérin et coll.,
             1986).

        11.2 Données locales

             Cas du Centre Anti-Poisons de Lyon :
             - Femme de 75 ans, traitée depuis un mois par allopurinol,
             présentant ictère, ascite et élévation des transaminases. 
             S'y associe fièvre, éruption cutanée, hyperéosinophilie et
             aggravation d'une insuffisance rénale préexistante. 
             L'histologie hépatique révèle des granulomes histiocytaires. 
             Evolution clinique et biologique spontanément favorable en un
             mois après l'arrêt du traitement.
             - Homme de 60 ans, traité depuis deux mois par allopurinol et
             acénocoumarol, hospitalisé avec ictère franc, cytolyse et
             hypoprothrombinémie majeure.  Amélioration initiale à l'arrêt
             des traitements et réactivation secondaire conduisant au
             décès dans un tableau d'insuffisance hépatocellulaire.
             

        11.3 Cas personnels

    12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

        12.1 Disponibilité des antidotes

        12.2 Mesures préventives spécifiques

        12.3 Autres

    13. REFERENCES

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    14. AUTEUR(S), REVISEUR(S), DATE(S), ADRESSE(S)

        Auteurs:    Berthaud S, Cabrera F, de Carlan H, Chareyre
                    S, Descotes J, Franck M, Frantz P, Meram D,
                    Pulce C, Sapori JM, Testud F, Vial T. 
                    1990.
                    
                    Centre Anti-Poisons de Lyon
                    Hôpital E. Herriot
                    Place d'Arsonval
                    69437 Lyon Cédex 03
                    France
                    
                    Tel:     33 4 72.11 69 11
                    Fax      33 4 72 11 69 85
                    
        Date:       avril 1990
                    
        Groupe:     Strasbourg, France, avril 1990
                    
        Editeur:    Dr M.O. Rambourg, Reims, France
                    
        Finalisée:  IPCS, avril 1997
    



See Also:
        Allopurinol (UK PID)